[80] Dabigatrán en fibrilación auricular: por qué no podemos confiar en el RE-LY (“confiar”)

El dabigatrán (Pradaxa®), un anticoagulante oral inhibidor directo de la trombina, fue aprobado en Canadá en noviembre de 2010 para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Se está promocionando como una alternativa a la warfarina, con la aparente ventaja de no requerir monitorización de la coagulación. ¿Sabemos suficiente sobre el dabigatrán? Tuvieron que pasar más de 50 años para que aprendiéramos a utilizar la warfarina con una eficacia y seguridad aceptables. La agencia canadiense del medicamento (Health Canada) aprobó el dabigatrán para esta indicación fundamentalmente con los datos del ensayo RE-LY¹.

El objetivo de este número es facilitar un análisis detallado de los datos del ensayo RE-LY publicados en el artículo del NEJM¹, junto con los datos más completos contenidos en la página web de la FDA². En nuestro análisis se emplea la misma jerarquía de resultados en salud que la presentada en números anteriores de Therapeutics Letter.

El ensayo RE-LY realizó una comparación doble ciega entre dos dosis de dabigatrán y una comparación no ciega entre dabigatrán y warfarina. La tabla 1 muestra los principales resultados ordenados de mayor a menor importancia al comparar de forma ciega las dos dosis, según datos obtenidos de ambas fuentes.

El dabigatrán 150 mg/12h redujo los ictus fatales e incapacitantes en un 0,5% en comparación con la dosis de 110 mg/12h y redujo los ictus isquémicos totales en un 0,8% (dato no mostrado). Sin embargo, el dabigatrán 150 mg/12h también fue más dañino, causando un incremento absoluto del 1,1% de hemorragias que motivaron el ingreso hospitalario. El total de hospitalizaciones ofrece una estimación del beneficio neto en salud; la diferencia numérica (1,6%) a favor de la dosis baja está en el límite de la significación estadística. La FDA y la agencia canadiense aprobaron solo la dosis de 150 mg/12h para pacientes con fibrilación auricular no valvular en base a los beneficios obtenidos en la reducción de ictus³; la agencia europea del medicamento aprobó las dosis de 110 y 150 mg/12h⁴. Los datos de la tabla 1 pueden interpretarse como que la dosis de 110 mg/12h ofrece una ventaja neta sobre la de 150 mg/12h, o como que este único ensayo no ha establecido cuál es la dosis óptima de dabigatrán.

La tabla 2 muestra los resultados clave, ordenados según su importancia, de la comparación no ciega entre la warfarina y la combinación de las dos dosis de dabigatrán, dado que no está claro cuál de las dos dosis es la mejor. Este análisis apunta hacia un posible beneficio del dabigatrán respecto a la warfarina. El uso de warfarina se asocia con una tendencia al aumento de mortalidad e incrementa el riesgo de hospitalización en un 1,6%.

Sin embargo, la comparación entre warfarina y dabigatrán no fue ciega y, por tanto, los resultados están sujetos a sesgos de ejecución o determinación a favor del dabigatrán. Esta interpretación se ve reforzada por la revisión de la FDA que encontró que la ausencia de ciego en pacientes y médicos llevó a “un tratamiento diferente de los pacientes durante el periodo de estudio” (sesgo en la ejecución) y que la presencia de sesgos de determinación y adjudicación fue suficiente como para invalidar la afirmación de que dabigatrán 150 mg/12h presenta beneficios en el ictus respecto a la warfarina². Es más, el revisor clínico de la FDA encontró que la tendencia a un aumento de la mortalidad con warfarina se debió enteramente a los datos de los centros de trabajo en los que la monitorización del INR fue más deficiente. En aquellos centros en los que el INR estaba dentro del margen terapéutico durante, al menos, el 67% del tiempo, el riesgo relativo de mortalidad (RR=1,05) era favorable a warfarina respecto a dabigatrán².

En la tabla 2 se puede apreciar que la warfarina incrementó las hemorragias intracraneales en un 1% respecto al dabigatrán, mientras que no se observaron diferencias en el ictus isquémico y en las hemorragias que motivaron ingreso hospitalario. La publicación del NEJM basada en estos mismos datos¹ es engañosa debido a que los episodios de hemorragia intracraneal fueron contabilizados en la mayoría de las variables combinadas de eficacia (ictus o embolia sistémica, ictus, ictus fatal o incapacitante, hospitalización, muerte de origen cardiovascular, mortalidad total) y en la mayor parte de variables de seguridad (hemorragias graves, hemorragia de riesgo vital, hemorragia leve o grave, hemorragia intracraneal y beneficio clínico neto). Al margen de las hemorragias intracraneales, en la tabla 2 se observa que la warfarina es mejor que el dabigatrán en la mayor parte de las variables. El dabigatrán incrementó los infartos de miocardio en un 0,4%, los abandonos debidos a reacciones adversas graves en un 1% y el abandono por cualquier reacción adversa en un 4,1%.

En el ensayo RE-LY la incidencia de hemorragia intracraneal observada con warfarina fue de 0,76%/año. ¿Por qué incrementó la warfarina en 3 veces las hemorragias intracraneales respecto al dabigatrán (0,27%/año)? La incidencia anual de hemorragias intracraneales en pacientes con fibrilación auricular tratados con warfarina fue inferior en varios ensayos clínicos recientes similares: 0,53% en el SPORTIF III⁵, 0,28% en el SPORTIF V⁶ y 0,3% ó 0,45% en dos revisiones Cochrane^7,8. Estas comparaciones sugieren que algo inusual ocurrió en el brazo con warfarina del ensayo RE-LY.

Observaciones adicionales

La ausencia de cegamiento en los experimentos crea un alto riesgo de sesgo. Ello fue claramente demostrado en el caso del ximelagatrán, un inhibidor directo de la trombina anterior al dabigatrán, que no recibió aprobación de comercialización. En el ensayo SPORTIF III, un estudio no ciego similar al RE-LY, el uso de ximelagatrán se asoció a un menor número de casos de ictus o embolia sistémica frente a warfarina, RR = 0,71 (0,48-1,07)⁵. Sin embargo, el SPORTIF V, un ensayo doble ciego, los pacientes con ximelagatrán experimentaron más casos de de ictus o embolia sistémica, RR = 1,38 (0,91-2,10)⁶.

El uso de antiagregantes asociados a anticoagulantes orales fue sorprendentemente alto en las tres ramas del ensayo RE-LY. Durante el estudio, aproximadamente el 40% de los pacientes recibieron aspirina y el 7% clopidogrel, en algún momento. El uso de cualquiera de ellos duplica la incidencia de hemorragias graves, produciendo un incremento absoluto superior al 2% por año. Este efecto fue similar para las dos dosis de dabigatrán y para la warfarina.

Conclusiones

• La autorización de dabigatrán 150 mg/12h para la fibrilación auricular es prematura, farmacológicamente irracional e insegura para muchos pacientes
• Todavía no está claro cuál es la dosis óptima de dabigatrán para la fibrilación auricular no valvular
• Se necesita una inspección del estudio RE-LY para comprobar posibles irregularidades en su desarrollo, fuentes de sesgos y la causa de la incidencia inusualmente elevada de hemorragias intracraneales en la rama de warfarina.
• Se requiere la realización de un ensayo clínico independiente, doble ciego, que compare dabigatrán con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
• El uso de antiagregantes en combinación con anticoagulantes orales duplica la incidencia de hemorragias graves.

References

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al.  Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Engl J Med 2009;361:1139-1151.
2. US Federal Drug Administration. Pradaxa (dabigatran) Medical Review, NDA 22-512. Sep 2010. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM247244.pdf
3. Beasley BN, Unger EF, Temple R.  Anticoagulant options – Why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran. New Engl J Med 2011; 364: 1788-1790.
4. European Medicines Agency. Summary of opinion (post authorisation) for Pradaxa (dabigatran etexilate mesilate). Apr 2011. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/000829/WC500105283.pdf
5. SPORTIF executive steering committee for the SPORTIF V investigators. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation. A randomised trial. JAMA 2005;293: 690-698.
6. Executive steering committee on behalf of the SPORTIF III investigators.  Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 1691-1698.
7. Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD001927. DOI: 10.1002/14651858.CD001927.pub2.
8. Aguilar MI, Hart R, Pearce LA. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006186. DOI: 10.1002/14651858.CD006186.pub2.