[76] ¿Son seguros los antidepresivos en el embarazo? Una mirada a los ISRS

29 Jun 2011 [76] ¿Son seguros los antidepresivos en el embarazo? Una mirada a los ISRS

Catherine tomó paroxetina 20 mg al día, 3 años atrás, para los síntomas de depresión como consecuencia de un divorcio conflictivo. Entonces tenía 32 años. Tomó el fármaco solo durante 2 semanas ya que le producía nerviosismo. Su depresión se resolvió al cabo de 6 semanas. Se ha vuelto a casar y estaba valorando con su nuevo marido la posibilidad de tener niños, cuando se dio cuenta que estaba embarazada de 2 meses. Ahora ha vuelto a experimentar los mismos síntomas de depresión que tuvo hace 3 años y pregunta a su médico de familia si debería tomar algún antidepresivo. ¿Qué nos muestra la evidencia científica?

En British Columbia, el uso de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se duplicó entre 1998 (2%) y 2001 (5%)¹. Su uso en Quebec también se duplicó durante el mismo periodo², y en 7 planes de salud de EEUU (n=188.935) su uso creció del 2% en 1996 al 8% en 2004-5³.

¿Las embarazadas tienen un mayor riesgo de depresión?

El embarazo no produce mayores tasas de depresión⁴. Una revisión sistemática estima una prevalencia del 3,1%-4,9% por trimestre. El 7,5% de las mujeres experimentan un nuevo episodio de depresión durante el embarazo⁴. En EEUU, una encuesta nacional encontró tasas similares de depresión entre mujeres embarazadas y no embarazadas: 5,6% frente a 8,1%⁵.

¿Produce algún daño la depresión en el embarazo?

La depresión en el embarazo se asocia con mayor riesgo de parto prematuro, menor peso al nacer, baja puntuación en el test de Apgar, necesidad de cuidados intensivos neonatales, hipertensión gestacional y pre-eclampia, partos por cesárea, depresión postparto, desnutrición, tabaquismo e ingesta de alcohol y de medicamentos⁶. Sin embargo, estos estudios no establecen si la depresión produce algún daño o si estos efectos negativos se deben a la asociación de la depresión con otros factores como pobreza, malas condiciones de vida, falta de apoyo social o embarazos previos con complicaciones.

¿Cuáles son los beneficios de los ISRS para la mujer embarazada?

No hay evidencia de beneficio basada en ensayos controlados aleatorizados (ECA). Ningún ECA ha comparado a los ISRS en el embarazo frente a “tratamientos no farmacológicos”, “no tratamiento” u “otros antidepresivos”. Un estudio de cohortes frecuentemente citado (n=201) comparó la supresión de los antidepresivos en embarazadas durante una semana o más frente a la no suspensión⁷. La duración media de la depresión previa al embarazo fue >15 años. El 43% tuvieron un nuevo brote en el embarazo (el 31% de las que no suspendieron el fármaco y un 68% de las que lo suprimieron). Los autores no informaron las reacciones por la retirada, no se publicó ningún protocolo de retirada gradual de los antidepresivos y, por el momento de aparición de las recidivas, parece tratarse de efectos de la retirada de los medicamentos más que recidivas. No se publicaron datos de calidad de vida, funcionalidad, efectos adversos graves y totales, ni los resultados al nacimiento.

Los sesgos de publicación sobreestiman en un tercio la eficacia de los ISRS en adultos (excluidas las embarazadas)⁸. Los ISRS no han demostrado ser mejores que placebo en la mejora clínicamente relevante de la depresión leve o moderada⁹. Un metanálisis que comparaba tratamiento farmacológico frente a no farmacológico de la depresión no encontró diferencias en general. Los ISRS fueron más eficaces que la psicoterapia pero las diferencias fueron pequeñas y no relevantes clínicamente. La psicoterapia mostró una eficacia similar para la depresión leve o grave¹⁰.

¿Cuáles son los beneficios de los ISRS durante el embarazo para el niño?

Ocho estudios de cohortes con controles concurrentes han comparado a los antidepresivos frente a la ausencia de tratamiento en mujeres con depresión. Tres de ellos eran análisis de bases de datos poblacionales, dos en British Columbia^1,11 y uno en EEUU¹². Los otros cinco estudios estaban realizados básicamente en ámbito hospitalario (n=44-107)^13-17. Estos estudios no aportan ninguna evidencia de que los ISRS mejoren la salud del niño. No se evaluó la mortalidad. El uso de cuidados intensivos neonatales no varió significativamente (n=268; 4 estudios): 16,6% con ISRS frente a 8,6% sin fármaco. El peso al nacer tampoco varió significativamente (n=2.279; 6 estudios): media 3,36 kg con ISRS frente a 3,53 kg sin fármaco. Se observaron más nacimientos pre-término con ISRS (n=548; 3 estudios): 11,8% frente a 4,7%, RR=2,2 (IC95%, 1,2-4,1), NNH=14; y más niños sufrieron distrés respiratorio a término (n=1.743; 2 estudios): 12,4% frente a 8,2%, RR=1,6 (IC95%, 1,2-2,1), NNH=24.

¿Cuáles son los daños para el feto por tomar de ISRS durante el embarazo?

Aborto: El uso de ISRS se asocia con más abortos espontáneos en un estudio de cohortes de mujeres que contactaron con un servicio de información teratológica (n=1.874)¹⁸ y en un metanálisis de 6 estudios de cohortes¹⁹.

Problemas cardiacos: la paroxetina es el único ISRS que cuenta con alertas sobre su riesgo teratogénico. Un metanálisis de GSK sobre 14 estudios observacionales publicados hasta 2008 (10 cohortes controladas y 4 estudios de casos y controles) encontró un incremento en malformaciones cardiacas, RR=1,5 (IC95%, 1,2-1,8), NNH@200, y en malformaciones totales, RR=1,2 (IC95%, 1,1-1,4)²⁰. Los efectos fueron claramente consistentes entre distintos grupos y métodos de investigación.

Parece probable que haya un efecto de clase. En un seguimiento de todos los recién nacidos en Dinamarca durante 8 años, el 0,9% de las mujeres que recibieron al menos dos prescripciones de ISRS durante el embarazo (n=1.370) tuvieron niños con defecto septal, frente al 0,5% de las mujeres no expuestas (n=493.113), OR=2,0 (IC95%, 1,1-3,5), NNH=246²¹. Las mujeres expuestas a más de un ISRS presentaron mayor riesgo, OR=4,7 (IC95%, 1,7-12,7), NNH=62, frente a la no exposición. Se incluyó el uso de citalopram, sertralina y cualquier ISRS.

En un centro terciario de Israel, en el que se investigaron por ecocardiografía todos los soplos cardiacos en niños, se encontraron defectos congénitos en un 3,4% de los bebés que habían sido expuestos a ISRS durante el 1^er trimestre y en un 1,6% de los no expuestos, RR=2,2 (IC95%, 1,1-4,4)²². Un estudio holandés encontró que los niños con una exposición prenatal continua a los ISRS (n=197) tenían más intervenciones cardiacas que los no expuestos (n=36.998), OR=5,6 (IC95%, 1,9-16,3) a pesar de la similar proporción de pruebas diagnósticas²³. Dos estudios evaluaron las tasas de malformación cardiaca infantil en mujeres diagnosticadas de depresión que tomaron ISRS frente a las que no lo hicieron, y no se encontraron diferencias (n=10.878), RR=1,3 (IC95%, 0,7-2,1)^11,12.

Hipertensión pulmonar persistente neonatal(HPPN): la HPPN ocurre en 1/1000 nacidos vivos y es potencialmente fatal²⁴. Un estudio de casos y controles observó que el riesgo en niños expuestos a ISRS después de la semana 20 se quintuplicaba²⁵. Un análisis del registro nacional de nacimientos de Suecia estudió a las mujeres expuestas a ISRS en la fase final del embarazo (n=2.350/831.324) y también encontró mayor riesgo de HPPN, RR=3,6 (IC95%, 1,2-8,3)²⁶. Dos estudios de EEUU no confirmaron estos efectos, pero tenían una potencia escasa para encontrar diferencias^27,28.

Desadaptación neonatal: en un 20-30% de los niños expuestos a los ISRS durante el 3^er trimestre se ha descrito irritabilidad, llanto persistente, temblor, inquietud, dificultad en la alimentación y alteraciones del sueño^29,30. Los síntomas suelen ser leves y transitorios, pero en algunos niños que requieren intubación, pueden producirse convulsiones. Las concentraciones séricas de paroxetina fueron más elevadas en los niños con desadaptación neonatal en comparación con los asintomáticos, a pesar de que la dosis materna de paroxetina fuera similar³¹. Se desconoce en gran medida cuáles pueden ser los efectos adversos cognitivos y de desarrollo a largo plazo.

Tratamiento no farmacológico

La evidencia sobre tratamientos no farmacológicos en el embarazo es generalmente escasa. Se observó una reducción de los síntomas depresivos en un ECA de 16 semanas (n=38) que evaluaba la psicoterapia interpersonal³² y en un ECA de 8 semanas (n=150) sobre acupuntura³³.

Conclusiones e implicaciones clínicas:

• No hay evidencia de que los ISRS durante el embarazo mejoren la salud de la madre ni del niño, mientras que hay pruebas sustanciales de que suponen un riesgo para el feto. Por tanto, los daños exceden los beneficios en este contexto.
• No hay datos sobre las opciones no farmacológicas, tales como la terapia cognitiva conductual o la psicoterapia, aunque no suponen un riesgo para el feto. El argumento habitual de su escasa disponibilidad no es sólido para el caso de esta población, relativamente pequeña y altamente prioritaria.
• Si una mujer quiere dejar de tomar un ISRS durante el embarazo, es mejor disminuir la dosis durante, al menos, una semana para minimizar los síntomas de retirada.
• Para todas las embarazadas, incluidas las que presentan síntomas de depresión, es importante hacer ejercicio, el apoyo social, la higiene del sueño y la alimentación adecuada.

References

1. Oberlander TF, Warburton W, Misri S et al. Neonatal outcomes after prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and maternal depression using population-based linked health data. Arch Gen Psychiatry 2006; 63(8):898-906.
2. Ramos E, Oraichi D, Rey E et al. Prevalence and predictors of antidepressant use in a cohort of pregnant women. BJOG 2007; 114(9):1055–1064.
3. Andrade SE, Raebel MA, Brown J, et al. Use of antidepressant medications during pregnancy: a multisite study. Am J Obstet Gynecol 2008; 198(2):194.e1-e5.
4. Gaynes BN, Gavin N, Meltzer-Brody S et al. Perinatal depression: prevalence, screening accuracy, and screening outcomes. Evidence Report/Technology Assessment No. 119. AHRQ Publication No. 05- E006-2. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. February 2005.
5. Vesga-Lopez O, Blanco C, Keyes K et al. Psychiatric disorders in pregnant and postpartum women in the United States. Arch Gen Psych 2008; 65(7):805-815.
6. Bonari L, Pinto N, Ahn E et al. Perinatal risks of untreated depression during pregnancy. Can J Psychiatry 2004; 49(11):726-35.
7. Cohen LS, Altshuler LL, Harlow BL et al. Relapse of major depression during pregnancy in women who maintain or discontinue antidepressant treatment. JAMA 2006; 295(5): 499-507.
8. Turner EH, Mathews AM, Linardatos E et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008; 358(3):252-60.
9. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB et al. Initial severity and antidepressant benefits:a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008; 5(2):e45.
10. Cuijpers P, van Straten A, van Oppen P, Andersson G. Are psychological and pharmacologic interventions equally effective in the treatment of adult depressive disorders? A meta-analysis of comparative studies. J Clin Psychiatry 2008; 69(11):1675–85.
11. Oberlander TF, Warburton W, Misri S et al. Major congenital malformation following prenatal exposure to serotonin reuptake inhibitors and benzodiazepines using population-based health data. Birth Defects Research. Part B, Developmental and Reproductive Toxicology 2008; 83(1):68-76.
12. Simon GE, Cunningham ML, Davis RL. Outcomes of prenatal antidepressant exposure. American Journal of Psychiatry 2002; 159(12):2055-61.
13. Casper RC, Fleisher BE, Lee-Ancajas JC et al. Follow-up of children of depressed mothers exposed or not exposed to antidepressant drugs during pregnancy. Journal of Pediatrics 2003; 142(4):402-8.
14. Wisner KL, Sit DKY, Hanusa BH et al. Major depression and antidepressant treatment: impact on pregnancy and neonatal outcomes. Am J Psychiatry 2009; 166(5):557-66.
15. Suri R, Altshuler L, Helleman G et al. Effects of antenatal depression and antidepressant treatment on gestational age at birth and risk of preterm birth. American Journal of Psychiatry 2007; 164(8):1206-13.
16. Suri R, Altshuler L, Hendrick V et al. The impact of depression and fluoxetine treatment on obstetrical outcome. Archives of Women’s Mental Health 2004; 7(3):193-200.
17. Oberlander JF, Weinberg J, Papsdorf M et al. Prenatal exposure to maternal depression, neonatal methylation of human glucocorticoid receptor gene (NK3C1) and infant cortisol stress response. Epigenetics: Official Journal of the DNA Methylation Society 2008; 3(2):97-106.
18. Einarson A, Choi J, Einarson TR, Koren G. Rates of spontaneous and therapeutic abortions following use of antidepressants in pregnancy: results from a large prospective database. JOGC 2009; 31(5):452–56.
19. Hemels ME, Einarson A, Koren G et al. Antidepressant use during pregnancy and the rates of spontaneous abortions: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2005; 39(5):803–9.
20. Wurst KE, Poole C, Ephross SA, Olshan AF. First trimester paroxetine use and the prevalence of congenital, specifically cardiac, defects: A meta-analysis of epidemiological studies. Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology 2009; DOI: 10.1002/bdra.20627 [early on-line edition].
21. Pedersen LH, Henriksen TB, Vestergaard M et al. Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy and congenital malformations: population based cohort study. BMJ 2009; 339:b3569 doi:10.1136/bmj.b3569.
22. Merlob P, Birk E, Sirota L et al. Are selective serotonin reuptake inhibitors cardiac teratogens? Echocardiographic screening of newborns with persistent heart murmur. Birth Defects Research 2009; 85(10):837–41.
23. Ververs T, van Wensen K, Freund MW et al. Association between antidepressant drug use during pregnancy and child healthcare utilisation. BJOG 2009; 116(12):1568–77.
24. Mills JL. Depressing Observations on the use of selective serotonin-reuptake inhibitors during pregnancy. N Engl J Med 2006; 354(6):636-38.
25. Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ et al. Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 2006; 354(6):579-87.
26. Kallen B, Olausson PO. Maternal use of selective serotonin re-uptake inhibitors and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2008; 17(8):801–6.
27. Andrade SE, McPhillips H, Loren D et al. Antidepressant medication use and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2009; 18(3):246–52.
28. Wichman CL, Moore KM, Lang TR et al. Congenital heart disease associated with selective serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy. Mayo Clin Proc 2009; 84(1):23-27.
29. Costei AM, Kozer E, Ho T et al. Perinatal outcome following third trimester exposure to paroxetine. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156(11):1129-32.
30. Chambers CD, Johnson KA, Dick LM et al. Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. N Engl J Med 1996; 335(14):1010-5.
31. Oberlander TF, Misri S, Fitzgerald CE et al. Pharmacologic factors associated with transient neonatal symptoms following prenatal psychotropic medication exposure. J Clin Psychiatry 2004; 65(2):230-7.
32. Dennis CL, Ross LE, Grigoriadis S. Psychosocial and psychological interventions for treating antenatal depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006309. DOI:10.1002/14651858.CD006309.pub2.
33. Manber R, Schnyer RN, Lyell D. et al. Acupuncture for depression in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2010; 115(3):511–20.