[77] ¿Tienen algún papel las estatinas en prevención primaria? Actualización de la evidencia

04 Jul 2011 [77] ¿Tienen algún papel las estatinas en prevención primaria? Actualización de la evidencia

En el artículo de Therapeutics Letter #48 (Abril-Junio 2003)¹ se concluía que “las estatinas no han mostrado producir un efecto beneficioso global sobre la salud en los ensayos clínicos en prevención primaria”, en base a los 5 ECAs^8-12 publicados hasta ese momento. Ahora disponemos de más ECAs y 5 revisiones sistemáticas^2-6 diseñadas para responder a esta cuestión. Desafortunadamente, estas revisiones no responden a la pregunta “¿los beneficios de las estatinas compensan los daños producidos en personas sin enfermedad vascular oclusiva?” Esta pregunta es de capital importancia para pacientes, médicos y para el uso de los recursos sanitarios.

La Cochrane constituye el estándar de oro de revisión sistemática. Uno de sus principios fundamentales es evitar la duplicación innecesaria: cualquier revisor independiente que siga la metodología apropiada debería incluir los mismos ensayos, extraer los mismos datos y llegar a una idéntica interpretación y conclusión. La revisión se actualiza a medida que se publican nuevos ensayos.

Las 5 revisiones sistemáticas publicadas^2-6 (ninguna de ellas son revisiones Cochrane) varían en los ECAs incluidos, estimación del efecto global, conclusiones y conflictos de interés declarados por los autores (tabla 1).

Dos de estas revisiones muestran un descenso de la mortalidad total, mientras que 3 de ellas, incluida la última, concluyen que la mortalidad no disminuye con el uso de estatinas en prevención primaria.

¿Cómo se explica que haya distintos resultados de riesgo relativo?En parte, se debe a las fechas en las que se realizaron las revisiones y a los ensayos disponibles. La revisión de 2006² no tenía acceso a 3 ECAs^17-19. La de 2007³ no tenía acceso a 2 ECAs^18,19. La de 2008⁴ no incluyó 2 ECAs y consideró 10 ECAs^20-29 que no habían sido incluidos en ninguna de las revisiones anteriores. Las revisiones de 2009 y 2010^5,6 tuvieron acceso a los mismos ECAs y presentaron diferencias muy pequeñas en los ensayos incluidos (tabla 1). La razón que explica la variabilidad en la estimación de la mortalidad total entre las revisiones de 2009 y 2010 es que esta última solicitó y obtuvo información adicional de los autores, permitiendo la exclusión de 3.659 pacientes en prevención secundaria procedentes de 4 ECAs de gran tamaño^8,10,11,12.

¿Por qué se necesita una nueva revisión sistemática?

Las diferencias en la interpretación y conclusiones de estas revisiones no Cochrane son confusas para los clínicos. Esto puede resolverse usando la metodología Cochrane, que incluye el cálculo del riesgo de sesgos. Realizamos una nueva revisión sistemática incluyendo inicialmente los 22 ECAs considerados en al menos una de esas 5 revisiones sistemáticas. Se excluyeron 10 de ellos^20-29 incluidos en la revisión de 2008 porque la población en estudio era en gran medida o completamente pacientes con enfermedad vascular oclusiva de inicio. Se incluyeron los restantes 12 ECAs^8-19, que aportaron datos de, al menos, una de las 3 variables que consideramos menos sujetas a sesgos y más significativas para los pacientes: mortalidad total, personas con al menos un episodio adverso grave (EAG) y personas con al menos un episodio grave de enfermedad coronaria (EC). La mortalidad total es una variable importante para la que usamos los datos más precisos de la revisión de 2010. Los EAGs incluyen la mortalidad total y la morbilidad grave. La EC (infarto no fatal y mortalidad coronaria) es la variable que reduce específicamente las estatinas y está menos sujeta a sesgos que otras como revascularización o ictus.

Resultados.Los 12 ECAs tienen datos de EC, mortalidad y, 6 de ellos, de EAGs. Nuestro metanálisis demuestra que la reducción en la mortalidad y EC (ambos considerados como EAG) no se traduce en una disminución de los EAGs totales (tabla 2). Los resultados son similares si se consideran solo los 6 ECAs^{8,9,11,14,16,19} que publican EAGs: mortalidad, RR = 0,90 (0,79-0,98), RRA = 0,4%; EC, RR = 0,70 (0,62-0,79), RRA = 1,0%.

Sin embargo, no es suficiente con obtener datos precisos y analizarlos. Las revisiones Cochrane requieren la evaluación del riesgo de sesgo de cada ECA mediante la herramienta Cochrane. Al realizarlo, encontramos riesgos en cada uno de los 12 los ECAs. Probablemente en ninguno de los 12 ECAs se ocultó correctamente la secuencia de aleatorización, ya que las estatinas disminuyen el c-LDL y los médicos tenían acceso al perfil lipídico. Ello posiblemente sesgó las decisiones clínicas sobre las revascularizaciones y el modo en que se categorizaron los resultados (ej: accidente isquémico transitorio o déficit neurológico isquémico reversible). Como resultado de una secuencia de aleatorización no oculta, se registrarían menos revascularizaciones en el grupo estatinas, lo que se traduciría en una menor incidencia de complicaciones secundarias a ese procedimiento (ej: infartos de miocardio).

Otros riesgos de sesgo afectaron sólo a algunos ECAs. La suspensión anticipada del ECA por supuesto beneficio es uno de los riesgos de sesgo más importantes que afectó a 3 ECAs^12,14,19. El sesgo de publicar de forma incompleta los resultados (sin análisis por ITT) se dio en un ECA¹⁸. Un estudio reciente demuestra que la magnitud del sesgo de suspender anticipadamente el ECA es sorprendentemente grande y consistente, RR = 0,71 (0,66-0,77)⁷. El efecto de este sesgo en los resultados del ensayo JUPITER, terminado prematuramente, haría que el RR de EC fuera de 0,76 en vez de 0,54 y se anularía su efecto beneficioso sobre la mortalidad.

Eliminamos estos 4 ECAs para comprobar los efectos de sus sesgos. El análisis de los restantes 7 ECAs (tabla 2, fila 2ª), muestra que no hay reducción de la mortalidad. Esto sugiere que es más probable que los supuestos beneficios en mortalidad de las estatinas en prevención primaria se deban a sesgos que a un efecto real. Al prescindir de los 4 ECAs potencialmente más sesgados, también disminuye la magnitud de la reducción del RR de EC del 26% al 21%.

¿Por qué disminuyen los EAGs coronarios pero no el total de EAGs?

Todos los episodios de EC son EAGs y se contabilizan en ambas categorías. Por tanto, se debería observar una reducción en los EAG EC al reducirse el total de EAGs. El hecho de que no sea así, sugiere que las estatinas aumentan otros EAGs, anulando la reducción de EAG EC en esta población. Una limitación de nuestro análisis es que no pudimos obtener los EAGs totales de todos los ECAs incluidos. Sin embargo, estamos convencidos de que los datos de los 6 ECAs restantes no cambiarían los resultados ya que representan solo el 41,2% de la población total e incluyen el ALL-HAT¹⁰, donde no cabría esperar una reducción en los EAGs totales. En este ensayo no se observó efecto alguno en mortalidad ni en EAG cardiovasculares.

Conclusiones

• Las revisiones sistemáticas y metanálisis son un reto que requieren mucho más que localizar ECAs e introducir sus datos numéricos.
• Los beneficios en mortalidad en prevención primaria preconizados para las estatinas probablemente sean fruto de los sesgos más que un efecto real.
• La reducción de EAG EC con estatinas respecto a placebo no se refleja en una reducción total de los EAGs
• Las estatinas no han demostrado un efecto beneficioso neto en prevención primaria y, por ello, su uso en ese ámbito no supone una buena gestión de los escasos recursos sanitarios.

Tabla 1. Revisiones sistemáticas publicadas

ND – No descrito    * modelo de efectos aleatorios

Tabla 2. Metanálisis de estatinas en prevención primaria

* ver los diagramas de bosque en la versión en línea: http://ti.ubc.ca/letter77-appendix

References

1. Therapeutics Initiative. Do statins have a role in primary prevention? Therapeutics Letter. Apr-Jun 2003; 48:1-2. http://ti.ubc.ca/letter48
2. Thavendiranathan P, Bagai A, Brookhart MA, Choudhry NK. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2006;166(21):2307-2313.
3. Abramson J, Wright JM. Are lipid lowering guidelines evidence-based? Lancet. 2007;369(9557):168-9.
4. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, et al. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. J Am Coll Cardiol. 2008;52(22):1769-1781.
5. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, et al. The benefits of statins in people without established cardio-vascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;338:b2376. doi:10.1136/bmj.b2376
6. Ray KK, Sreenivasha RKS, Sebhat E, et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention. A meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med. 2010;170(12):1024-1031.
7. Bassler D, Briel M, Montori VM, et al. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA. 2010;303(12):1180-87.
8. Shepherd J. Cobbe SM. Ford I. Isles CG. Lorimer AR. MacFarlane PW. McKillop JH. Packard CJ. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. New England Journal of Medicine. 333(20):1301-7, 1995 Nov 16.
9. Downs JR. Clearfield M. Weis S. Whitney E. Shapiro DR. Beere PA. Langendorfer A. Stein EA. Kruyer W. Gotto AM Jr. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA. 279(20):1615-22, 1998 May 27.
10. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA. 288(23):2998-3007, 2002 Dec 18.
11. Shepherd J. Blauw GJ. Murphy MB. Bollen EL. Buckley BM. Cobbe SM. Ford I. Gaw A. Hyland M. Jukema JW. Kamper AM. Macfarlane PW. Meinders AE. Norrie J. Packard CJ. Perry IJ. Stott DJ. Sweeney BJ. Twomey C. Westendorp RG. PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 360(9346):1623-30, 2002 Nov 23.
12. Sever PS. Dahlof B. Poulter NR. Wedel H. Beevers G. Caulfield M. Collins R. Kjeldsen SE. Kristinsson A. McInnes GT. Mehlsen J. Nieminen M. O’Brien E. Ostergren J. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 361(9364):1149-58, 2003 Apr 5.
13. Collins R. Armitage J. Parish S. Sleigh P. Peto R. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 361(9374):2005-16, 2003 Jun 14.
14. 14. Colhoun HM. Betteridge DJ. Durrington PN. Hitman GA. Neil HA. Livingstone SJ. Thomason MJ. Mackness MI. Charlton-Menys V. Fuller JH. CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 364(9435):685-96, 2004 Aug 21-27.
15. Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, et al; Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation. 2004;110(18):2809-2816.
16. Anderssen SA, Hjelstuen AK, Hjermann I, Bjerkan K, Holme I. Fluvastatin and lifestyle modification for reduction of carotid intima-media thickness and left ventricular mass progression in drug-treated hypertensives. Atherosclerosis. 2005;178(2):387-397.
17. Knopp RH, d’Emden M, Smilde JG, Pocock SJ. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care. 2006;29(7):1478-1485.2007;115(1):114-126.
18. Nakamura H. Arakawa K. Itakura H. Kitabatake A. Goto Y. Toyota T. Nakaya N. Nishimoto S. Muranaka M. Yamamoto A. Mizuno K. Ohashi Y. MEGA Study Group. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet. 368(9542):1155-63, 2006 Sep 30.
19. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-2207.
20. Anonymous. Pravastatin use and risk of coronary events and cerebral infarction in japanese men with moderate hypercholesterolemia: the Kyushu Lipid Intervention Study. Journal of Atherosclerosis & Thrombosis. 7(2):110-21, 2000.
21. Furberg CD. Adams HP Jr. Applegate WB. Byington RP. Espeland MA. Hartwell T. Hunninghake DB. Lefkowitz DS. Probstfield J. Riley WA. et al. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Circulation. 90(4):1679-87, 1994 Oct.
22. Holdaas H. Fellstrom B. Jardine AG. Holme I. Nyberg G. Fauchald P. Gronhagen-Riska C. Madsen S. Neumayer HH. Cole E. Maes B. Ambuhl P. Olsson AG. Hartmann A. Solbu DO. Pedersen TR. Assessment of LEscol in Renal Transplantation (ALERT) Study Investigators. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 361(9374):2024-31, 2003 Jun 14
23. Hedblad B. Wikstrand J. Janzon L. Wedel H. Berglund G. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation. 103(13):1721-6, 2001 Apr 3.
24. Sawayama Y. Shimizu C. Maeda N. Tatsukawa M. Kinukawa N. Koyanagi S. Kashiwagi S. Hayashi J. Effects of probucol and pravastatin on common carotid atherosclerosis in patients with asymptomatic hypercholesterolemia. Fukuoka Atherosclerosis Trial (FAST). Journal of the American College of Cardiology. 39(4):610-6, 2002 Feb 20.
25. Salonen R. Nyyssonen K. Porkkala E. Rummukainen J. Belder R. Park JS. Salonen JT. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A population-based primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. Circulation. 92(7):1758-64, 1995 Oct 1.
26. Mercuri M. Bond MG. Sirtori CR. Veglia F. Crepaldi G. Feruglio FS. Descovich G. Ricci G. Rubba P. Mancini M. Gallus G. Bianchi G. D’Alo G. Ventura A. Pravastatin reduces carotid intima-media thickness progression in an asymptomatic hypercholesterolemic mediterranean population: the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study. American Journal of Medicine. 101(6):627-34, 1996 Dec.
27. Anonymous. Effects of pravastatin in patients with serum total cholesterol levels from 5.2 to 7.8 mmol/liter (200 to 300 mg/dl) plus two additional atherosclerotic risk factors. The Pravastatin Multinational Study Group for Cardiac Risk Patients. American Journal of Cardiology. 72(14):1031-7, 1993 Nov 1.
28. Zanchetti A. Crepaldi G. Bond MG. Gallus G. Veglia F. Mancia G. Ventura A. Baggio G. Sampieri L. Rubba P. Sperti G. Magni A. PHYLLIS Investigators. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS–a randomized double-blind trial. Stroke. 35(12):2807-12, 2004 Dec.
29. Mohler ER 3rd. Hiatt WR. Creager MA. Cholesterol reduction with atorvastatin improves walking distance in patients with peripheral arterial disease. Circulation. 108(12):1481-6, 2003 Sep 23.