[83] Revisión sistemática de la eficacia de los bisfosfonatos

10 Feb 2012 [83] Revisión sistemática de la eficacia de los bisfosfonatos

En el Therapeutics Letter nº 78 resumimos los resultados de una revisión realizada por un boletín independiente de España bajo el título “Bisfosfonatos: ¿previenen o causan fracturas?¹En este artículo publicamos los resultados de nuestra propia revisión sistemática de los beneficios y daños observados con los bisfosfonatos en ensayos aleatorizados controlados.

Objetivo

Evaluar la eficacia clínica del alendronato (Fosamax®), etidronato (Didronel®, Didrocal®) y risedronato (Actonel®) para la prevención primaria y secundaria de de fracturas en mujeres postmenopáusicas.

Métodos

Tipos de estudios: ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA) con una duración mínima de un año

Tipos de participantes: mujeres postmenopáusicas sin fracturas previas o compresión vertebral (prevención primaria) o bien con fracturas previas o compresión vertebral (prevención secundaria).

Tipos de intervención: alendronato, risedronato o etidronato a cualquier dosis frente a placebo o “no bisfosfonato”.

Tipos de variables: mortalidad total, reacciones adversas graves totales, fractura de cadera, fractura de muñeca, retiradas por efectos adversos, retiradas totales. No analizamos ninguna variable asintomática de evidencia cuestionable como la densidad mineral ósea o la compresión vertebral radiológica (erróneamente considerada como fractura).

Estrategia de búsqueda: realizamos una búsqueda en Cochrane CENTRAL, MEDLINE y EMBASE de los ECAs relevantes publicados entre enero de 1966 y octubre de 2011.

Recogida de datos y análisis: se contó con dos revisores independientes para la selección de los estudios y la extracción de datos. Se realizó un metanálisis para comparar la incidencia en las variables entre bisfosfonatos y controles y se presentaron los resultados como riesgo relativo con si intervalo de confianza al 95%. Se evaluó el riesgo de sesgo de cada ensayo utilizando la herramienta de evaluación del riesgo de sesgo de la Cochrane.

Resultados

Se identificaron 33 ECAs que cumplían con los criterios de inclusión de la revisión, que incluyeron un total de 25.735 mujeres: 11.893 con alendronato, 679 con etidronato y 13.163  con risedronato. A pesar del número relativamente alto de ECAs y de pacientes, solo una minoría de ECAs ofrecían los resultados en algunas de las variables de interés. Los datos en las dos variables que evalúan beneficio respecto al daño (mortalidad total frente a efectos adversos graves totales) fueron publicados en el 33% y 84% de los pacientes aleatorizados, respectivamente. Ninguna de estas dos variables se vio afectada por el uso de bisfosfonatos en comparación con placebo: mortalidad total, RR 0,96 (0,72-1,29), efectos adversos graves, RR 1,00 (0,96-1,05).

Respecto a las dos variables que evalúan beneficio (fractura de cadera y de muñeca) se publicaron datos en el 68% y 45% de las mujeres, respectivamente. En los ECAs realizados principalmente en mujeres en prevención primaria (edad media 68 años), los bisfosfonatos no redujeron las fracturas de cadera, RR 0,75 (0.48-1.17) ni las de muñeca, RR 0,96 (0,72-1,27). En los ECAs básicamente realizados con mujeres en prevención secundaria (edad media 72 años), los bisfosfonatos redujeron las fracturas de cadera, RR 0,60 (0,43-0,83), RRA 1,0%, NNT 100 durante 2,9 años; y fracturas de muñeca, RR 0,63 (0,45-0,89), RRA 1,3%, NNT 77 durante 3 años.

Respecto a las variables que evalúan el daño (retiradas por efectos adversos y total de abandonos) se obtuvo información del 92% y 81% de los pacientes aleatorizados, respectivamente. Los resultados no se vieron afectados por el uso de bisfosfonatos cuando se compara con el placebo: retiradas por efectos adversos, RR 0,95 (0,89-1,01), abandonos totales, RR 1,02 (0,98-1.07).

En un análisis de subgrupos no se encontraron diferencias significativas entre los distintos tipos de bisfosfonatos en las distintas variables mencionadas anteriormente. Esto es coherente con el efecto de clase de los bisfosfonatos y justifica la presentación de resultados agrupados.

Se evaluó el riesgo de sesgo en cada ECA mediante la herramienta de la Cochrane al efecto. Se observó un riesgo de sesgo alto o poco claro en el 75% de los ECAs. Ello sugiere que la pequeña pero estadísticamente significativa reducción del riesgo de fractura de cadera y muñeca observada en pacientes en prevención secundaria puede no ser real o, en el mejor de los casos, una exageración del beneficio real (ver figura).

Discusión e implicaciones clínicas

La revisión sistemática de todos los ECAs disponibles mostró que las fracturas de cadera y muñeca no se reducen de forma estadísticamente significativa en mujeres sin fractura ni compresión vertebral previa. Esto representa a la mayoría de las mujeres tratadas actualmente con bisfosfonatos, la mayor parte de las cuales han sido seleccionadas mediante pruebas de medición de la densidad ósea. El uso de bisfosfonatos en esta población se ha justificado en base a los efectos en variables intermedias como el aumento de densidad mineral ósea y la disminución de compresiones vertebrales determinadas mediante rayos X, entendidas como una disminución del 15 o 20% en la altura de una o más vértebras. Estas variables no las incluimos en nuestro metanálisis al no tener relevancia alguna en la salud de las mujeres.

En prevención secundaria, la incidencia de fracturas de cadera y muñeca disminuyeron con el uso de bisfosfonatos. Sin embargo, la magnitud en términos absolutos es pequeña, un 1% para cadera y 1,3% para muñeca, y se deriva de los datos de ensayos potencialmente sesgados. Incluso si los bisfosfonatos tuvieran estos efectos en realidad, ¿cuántas mujeres tomarían el fármaco sabiendo que sus posibilidades de obtener algún beneficio son del 1% tras tres años de tratamiento?

Las fracturas de cadera son problemas de salud grave que condicionan el ingreso hospitalario. Si los bisfosfonatos reducen las fracturas en un 1%, ello debería reflejarse en un 1% de disminución de los efectos adversos graves. Sin embargo, esta revisión ofrece pruebas sólidas de que los bisfosfonatos no causan una reducción clínicamente significativa de los efectos adversos graves.

Hay tres revisiones Cochrane sobre estos fármacos^2-4 que llegaron a conclusiones similares: no se observó una reducción del riesgo de fractura en prevención primaria y sí una reducción pequeña, pero estadísticamente significativa, en prevención secundaria. Sin embargo, los autores de la Cochrane definieron los conceptos de prevención primaria y secundaria de forma diferente a lo descrito en nuestra revisión, realizaron conclusiones basadas en variables intermedias y no evaluaron críticamente la calidad de los ensayos. Por tanto, las revisiones no pueden ser comparadas fácilmente.

La presente revisión de ECAs no encontró diferencias en mortalidad, reacciones adversas graves totales, abandonos por efectos adversos o abandonos totales y no es esperable que detectase los daños graves poco frecuentes. Therapeutics Letter #84 informará sobre los daños de los bisfosfonatos conocidos a través de la notificación espontánea y estudios observacionales.

Conclusiones

• Los bisfosfonatos no aportan beneficios clínicamente relevantes en mujeres postmenopáusicas sin fractura o compresión vertebral previas.
• Debido a la escasa magnitud del efecto y al alto riesgo de sesgo de los ECAs, no está claro si los bisfosfonatos producen una reducción clínicamente relevante de las fracturas de cadera en mujeres con una fractura o compresión vertebral previa.
• Es esencial que se demuestre una reducción clínicamente relevante de las fracturas de cadera antes de conceder la autorización a cualquier nuevo medicamento para la prevención de fracturas óseas.

Bibliografía

1. Therapeutics Initiative. Bisphosphonates: Do they prevent or cause bone fractures? Therapeutics Letter. 2010 May- Aug 78: 1-2.
2. Wells GA, Cranney A, Peterson J et al.  Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155. DOI: 10.1002/14651858.CD001155.pub2.
3. Wells GA, Cranney A, Peterson J et al. Etidronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD003376. DOI: 10.1002/14651858.CD003376.pub3.
4. Wells GA, Cranney A, Peterson J et al. Risedronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004523. DOI: 10.1002/14651858.CD004523.pub3.