[84] Revisión sistemática de los daños causados por los bisfosfonatos

25 Sep 2012 [84] Revisión sistemática de los daños causados por los bisfosfonatos

THERAPEUTICS INITIATIVE. Farmacoterapia basada en la evidencia

El artículo de Therapeutics Letter nº 83 “Revisión sistemática de la eficacia de los bisfosfonatos”¹ mostró que los beneficios de los bisfosfonatos se limitan a las mujeres postmenopáusicas con fractura previa o compresión vertebral y que son de una magnitud pequeña (ver tabla). En la revisión también se mostró que los efectos adversos graves no disminuyen y no se pudo comprobar la posible asociación entre el uso de bisfosfonatos  y el desarrollo de algunos efectos adversos graves. El fracaso en la detección de daños en los ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) no es infrecuente y por ello el Grupo de Metodología sobre Efectos Adversos de la Cochrane recomienda el uso de otras fuentes de datos para documentar adecuadamente los daños de los medicamentos.² La preocupación sobre los Efectos Adversos Graves (EAGs) causados por bisfosfonatos se originó a principios del año 2000, unos 5 años después de que el alendronato se comercializase en Canadá.

Objetivo

Identificar y cuantificar los daños graves asociados al uso a largo plazo de alendronato (Fosamax^®), etidronato (Didronel^®, Didrocal^®) y risedronato (Actonel^®).

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas de los siguientes efectos adversos conocidos de los bisfosfonatos: fracturas atípicas, osteonecrosis de mandíbula, lesión esofágica, y cáncer de esófago. Se evaluaron y resumieron los estudios fundamentales identificados en las revisiones sistemáticas.

Resultados

Fracturas femorales atípicas

La “American Society of Bone and Mineral Research (ASBMR)” indica que en las fracturas femorales deben estar presente 5 características principales: “localización en subtrocánter o diáfisis, orientación transversa o ligeramente oblícua, no asociada a trauma o trauma de baja intensidad, presencia de espícila medial cuando la fractura es completa y ausencia de fracturas múltiples.”³ Un análisis de la FDA que incluía 7 ensayos controlados no aleatorizados concluyó que: las fracturas atípicas, tal como las define la  ASBMR Task Force parecen estar altamente asociadas con los bisfosfonatos…”⁴. Una revisión sistemática de casos y series de casos publicados encontró que las fracturas femorales atípicas se asocian con con dolor prodrómico de cadera o muslo, fracturas contralaterales una edad media inferior a la habitual para fracturas de cadera típicas (65 años) y al inicio de terapia en mujeres jóvenes.⁵ Las monografías del producto se han modificado para recoger este efecto adverso grave. En Ontario, Canadá, se realizó un estudio de casos y controles anidado en una cohorte en mujeres mayores en el que se estimó el incremento de riesgo absoluto (IRA) anual de padecer fracturas atípicas en pacientes que tomaron bisfosfonatos a largo plazo.⁶ (ver tabla)

Osteonecrosis de mandíbula

La osteonecrosis de mandíbula se define como “la presencia de hueso expuesto en la región máxilofacial que no se cierra en el plazo de 8 semanas desde su identificación por un sanitario.”⁷ La FDA informa que la incidencia de este efecto adverso en pacientes oncológicos tratados con bisfosfonatos orales para sus lesiones óseas se sitúa entre el 1 y 5%. Un estudio de prevalencia financiado por la FDA encontró “que el riesgo de osteonecrosis de mandíbula se multiplica por 4 en los pacientes que utilizaron bisfosfonatos para la osteoporosis durante 4 años o más en comparación con los que recibieron estos fármacos durante menos de 4 años, OR = 4,45 (IC95%, 0,92 a 21,54).”⁷ Este estudio es el utilizado para estimar la IRA en la tabla.

Tabla: Estimación del número de efectos adversos prevenidos o causados por el uso de bisfosfonatos a largo plazo.

Daño esofágico

El laboratorio advirtió del daño esofágico inducido por alendronato (perforación ulceración, sangrado o estenosis) desde su autorización de comercialización. En 1995.⁸ En ese momento el laboratorio informó de una incidencia de 1,5% de casos anuales. Es posible que este efecto adverso grave se haya atenuado tras la advertencia de tomar el fármaco con el estómago vacío, acompañado de suficiente agua (120 ml), y de permanecer en posición erguida durante al menos 30 minutos después de tomar el fármaco. También es posible que este riesgo se haya reducido gracias a las presentaciones que requieren menor frecuencia de administración (semanales). No hemos podido estimar la incidencia de daño esofágico con las presentaciones actuales de bisfosfonatos. Para reflejar esta incertidumbre, en la tabla se muestra un rango para la IRA estimada.

Cáncer esofágico

Un estudio de casos y controles anidado en una cohorte realizado en 2010 con una base de datos de atención primaria en Gran Bretaña demostró un aumento del 1 por 1000 en la incidencia de cáncer invasivo de esófago tras 5 años de tratamiento con bisfosfonatos.⁹ Utilizamos este estudio para calcular la IRA en la tabla. Hasta la fecha, la FDA no se ha posicionado sobre el riesgo de cáncer de esófago, aunque han publicado una advertencia al respecto y han anunciado que se está investigando este asunto.

Implicaciones clínicas

Cuando se investigan los daños causados por fármacos, el reto más difícil es estimar la magnitud de los daños presentada como incremento del riesgo absoluto y compararla con el beneficio observado en términos de reducción del riesgo absoluto. La tabla compara el beneficio estimado a partir de datos de una revisión sistemática de los ECAs, en la que se compara el tratamiento con bisfosfonatos durante 3 años frente a placebo en mujeres con fractura (prevención secundaria).¹ En la tabla también se calcula la magnitud de los efectos adversos graves a partir de estudios de cohortes y de casos y controles. Debido a la incertidumbre en el cálculo de ambos valores (alto riesgo de sesgo en la estimación del beneficio¹) y la dificultad en estimar la magnitud de los efectos adversos en los ensayos no aleatorizados, es imposible ofrecer una estimación precisa del efecto neto sobre la salud. El mejor escenario es que el pequeño beneficio absoluto se contrapesa, al menos parcialmente, por los efectos adversos graves. De hecho, este análisis es coherente con el hallazgo de que los bisfosfonatos no redujeron el total de efectos adversos graves según los datos conjuntos de los ECAs, RR 1,00 (0,96-1,05).¹

La interpretación se complica por el hecho de que las distintas variables incluidas no tienen la misma relevancia para los pacientes. Por ejemplo, una fractura de muñeca no reviste la misma gravedad que una fractura de cadera, y las fracturas femorales atípicas o los episodios esofágicos graves (estenosis, perforación, cáncer) son más graves que las fracturas de cadera típicas. Otro asunto problemático es la duración de la terapia. Los beneficios se han demostrado solamente en ensayos con una duración media de 3 años. Un ECA que comparaba alendronato frente a placebo después de una exposición previa a alendronato durante 5 años mostró que no había beneficio alguno en mantener el tratamiento más allá de los 5 años.¹⁰ Los daños, osteonecrosis de mandíbula y fracturas atípicas, surgen tras 4 años en tratamiento con bisfosfonatos. Por tanto, los beneficios se observan principalmente en los primeros 3 años mientras que los daños surgen posteriormente. Este análisis no incluye todos los beneficios conocido de los bisfosfonatos, por ejemplo, la eficacia potencial en la disminución de la compresión vertebral. Por otro lado, tampoco incluye daños como el dolor musculoesquelético el retraso o fracaso en la consolidación de las fracturas, fibrilación auricular, etc. Todavía hay muchas cuestiones que permanecen sin respuesta, pero los pacientes tratados con bisfosfonatos o aquellos a los que se les indica, deberían ser informados de la magnitud e incertidumbres en la relación beneficio-riesgo.

Conclusiones

• Las revisiones sistemáticas de los efectos adversos basadas en estudios observacionales son más difíciles de llevar a cabo que las revisiones sistemáticas tradicionales que valoran eficacia en ECAs.
• Los daños ocasionados por el uso de bisfosfonatos son de similar relevancia clínica que sus beneficios.
• En prevención secundaria, los escasos beneficios de los bisfosfonatos probablemente compensen los daños ocasionados durante los 3 primeros años de tratamiento pero, después de los 3 años, los efectos adversos probablemente sean más importantes que los beneficios.

Bibliografía:

1. Therapeutics Initiative. A systematic review of the efficacy of bisphosphonates. Therapeutics Letter Sep-Oct 2011; 83:1-2. http://www.ti.ubc.ca/letter83
2. Loke YK, Price D, Herxheimer A. Systematic reviews of adverse effects: framework for a structured approach. BMC Medical Research Methodology 2007; 7:32. http://dx.doi.org/10.1186/1471-2288-7-32
3. Shane E et al, American Society for Bone and Mineral Research. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010; 25(11):2267-94. http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.253
4. US Food and Drug Administration. Background Document for Meeting of Advisory Committee for Reproductive Health Drugs and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. Sep 9, 2011.  http://1.usa.gov/oQbZNn
5. Giusti A, Hamdy NA, Papapoulos SE. Atypical fractures of the femur and bisphosphonate therapy: A systematic review of case/case series studies. Bone 2010; 47(2):169-80. http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2010.05.019
6. Park-Wyllie LY, Mamdani MM, Juurlink DN et al. Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA 2011; 305(8):783-789. http://dx.doi.org/10.1001/jama.2011.190
7. Khosla S, Burr D, Cauley J et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007; 22(10):1479–91. http://dx.doi.org/10.1359/jbmr.0707onj
8. de Groen PC, Lubbe DF, Hirsch LJ et al. Esophagitis associated with the use of alendronate. N Engl J Med 1996; 335:1016-21. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199610033351403
9. Green J, Czanner G, Reeves G et al.  Oral bisphosphonates and risk of cancer of the oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ 2010; 341:c4444. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.c4444
10. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-Term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006; 296:2927-2938. http://dx.doi.org/10.1001/jama.296.24.2927

Therapeutics Letter ofrece un resumen crítico de la evidencia obtenida principalmente de ensayos clínicos controlados. Esta evidencia es aplicable a los enfermos similares a los incluidos en los ensayos y no puede generalizarse a todos los pacientes. Entre nuestras funciones, evaluamos la efectividad de nuestras actividades educativas utilizando las bases de datos PharmaCare/PharmaNet, respetando el anonimato de los médicos, farmacias o pacientes. Therapeutics Initiative se financia desde el Ministerio de Salud de British Columbia a través de una beca a la Universidad de British Columbia. Therapeutics Initiative ofrece consejo basado en la evidencia sobre farmacoterapia y no es responsable del diseño o ejecución de las políticas provinciales sobre medicamentos.