[87] Altas dosis de estatinas frente a dosis convencionales en la enfermedad coronaria estable

Altas dosis de estatinas frente a dosis convencionales en la enfermedad coronaria estable

06 Feb 2013 [87] Altas dosis de estatinas frente a dosis convencionales en la enfermedad coronaria estable

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Posted at 11:22h in Therapeutics Letter-ES by

Altas dosis de estatinas frente a dosis convencionales en la enfermedad coronaria estableLa pregunta “¿los beneficios de las estatinas a dosis altas frente a las dosis convencionales compensan los daños ocasionados en hombres y mujeres con enfermedad coronaria estable?” es importante y sigue sin respuesta según las revisiones sistemáticas publicadas.1,2,3 Este artículo intenta responder a esta pregunta utilizando la metodología Cochrane más actual y centrándose en las variables que son más relevantes y significativos para los pacientes: mortalidad total y mortalidad total más reacciones adversas graves (RAG).4

Métodos

Estudios: ensayos controlados aleatorizados (ECA) que incluyeron 1000 pacientes o más y que tuvieron un seguimiento de, al menos, un año.

Participantes: pacientes con enfermedad coronaria estable (ECE) (angina estable o infarto de miocardio previo). Se excluyeron a los pacientes con ECE aguda o síndrome coronario.

Intervención: dosis altas de estatinas, definidas como las dosis necesarias para para reducir el c-LDL aproximadamente un 50% o más.5

Control: dosis convencionales de estatinas, definidas como pravastatina 40 mg o simvastatina 20-40 mg (dosis que han mostrado reducir la mortalidad total en ECAs frente a placebo)6,7,8 o las dosis de otras estatinas que producen descensos equivalentes de c-LDL.5

Variables: mortalidad total, total de pacientes con al menos una RAG, hospitalización, ictus incapacitante, infarto de miocardio (IM) no fatal, retiradas por efectos adversos y miopatía.

Estrategia de búsqueda: se buscó en MEDLINE, MED-LINE in-process, EMBASE, y CENTRAL desde diciembre 2010 a agosto 2012 (se realizó una búsqueda exhaustiva2 hasta diciembre de 2010).

Evaluación del riesgo de sesgo: se aplicó la metodología de la Colaboración Cochrane y del grupo de trabajo GRADE para evaluar el riesgo de sesgo de cada ensayo y también se evaluó la calidad global de la evidencia.

Resultados e implicaciones clínicas

Tres ECAs (IDEAL9, TNT10, SEARCH11) cumplían los criterios de inclusión y estudiaron 30.953 participantes. La mayor parte (87%) tenían IM previo; el 13% tenían historia de angina con evidencia objetiva de ateroesclerosis o revascularización coronaria. La edad media de los participantes osciló entre 60 y 64 años; el 82% fueron varones y el 97% de origen caucásico. La duración del seguimiento fue de 4,8 años de mediana y 6,7 años de media. Las dosis convencionales en los tres ECAs fueron atorvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg y simvastatina 20-40 mg. Las dosis altas fueron atorvastatina 40-80 mg, atorvastatina 80 mg y simvastatina 80 mg. La intervención evaluada en estos ECAs fue la dosis pre-especificada de estatinas, no los objetivos pre-especificados de c-LDL.12,13 Los 3 ECAs fueron financiados total o parcialmente por compañías farmacéuticas.

En los 3 ECAs, las dosis altas de estatinas no tuvieron efectos sobre la mortalidad total en comparación con las dosis convencionales, RR 0,99 (0,93 – 1,06) (tabla y apéndice, fig. 3). Sólo un ECA mostró información sobre pacientes con al menos una RAG. Las estatinas a dosis altas no presentaron efectos diferentes respecto a las dosis convencionales, RR 1,00 (0,98 – 1,01) (ver tabla). Ningún ECA dio información sobre el número de pacientes con al menos una hospitalización o ictus discapacitante. Se solicitaron estos datos y los datos de RAG no publicados, pero no fueron facilitados.

En los 3 ECAs, las estatinas a dosis altas redujeron el IM no fatal, RR 0,83 (0,76 – 0,91), RRA 1,2% en comparación con las dosis convencionales (tabla y apéndice, figura 4). Nos interesamos en evaluar los tipos de IM: “silente”, relacionado con el proceso, e IM clínicos con hospitalización. Se solicitaron estos datos de IM no fatales pero no fueron facilitados.

87-fig1

Sólo un ECA10,14 facilitó información específica de mortalidad total e IM no fatales según sexo (1.902 mujeres y 8.099 hombres) (ver tabla). Se solicitó información específica por sexo del resto de ECAs pero no fue facilitada.

En los 3 ECAs, las retiradas debido a efectos adversos fueron mayores con las estatinas a dosis altas en comparación con las dosis convencionales, RR 1,45 (1,34 – 1,58), IRA, 2,5% (tabla y apéndice, figura 9).

La mayor parte de los participantes (93%) fueron incluidos en los ensayos solo si mostraban buena tolerancia a las dosis convencionales de estatinas de forma previa a la aleatorización. Los pacientes con mayor riesgo de miopatías (ej: adultos de más edad, mujeres, pacientes con baja masa corporal, pacientes con medicación con capacidad de interaccionar)15 fueron excluidos o incluidos en baja proporción.

Sólo el 24% de los participantes tenían una edad de 70 años o más, los mayores de 80 años fueron excluidos y las mujeres representaban menos de una quinta parte del total de individuos, lo que limita la generabilidad de los resultados. Se ha demostrado que las limitaciones que afectan a la aleatorización, ocultamiento de la secuencia de aleatorización y ciego de los ECAs tienen un impacto significativo en los resultados evaluados subjetivamente como los episodios cardiovasculares, aunque no en los resultados objetivos como la mortalidad total.16,17 Al aplicarlo a estos ensayos, la deficiente descripción del ciego o su ausencia en pacientes, médicos o evaluadores respecto al tratamiento asignado o los valores de lípidos, podría llevar a una exageración de la estimación del efecto para el IM no fatal en un 22% (RR 0,78 (0,65 – 0,92).16 La consecuencia de ello es que la reducción observada de IM no fatal podría ser resultado de un sesgo más que un efecto real.

RR = riesgo relativo, RRA = reducción del riesgo absoluto
IRA = incremento del riesgo absoluto

Conclusiones

En pacientes con enfermedad coronaria estable que toleran una dosis convencional de estatinas:

  • las dosis altas de estatinas no reducen la mortalidad en comparación con las dosis convencionales, RR 0,99 (0,93 – 1,06)
  • las dosis altas de estatinas reducen el IM no fatal en comparación con las dosis convencionales, RR 0,83 (0,76 – 0,91), RRA 1,2%, pero ello no se ve reflejado en un descenso de las RAG totales, RR 1,00 (0,98 – 1,01).
  • En mujeres con dosis altas de estatinas se observa un aumento numérico en la mortalidad total, RR 1,32 (0,09 – 1,92) y una reducción numérica en el IM no fatal, RR 0,75 (0,50 – 1,13) en comparación con las dosis convencionales.
  • Las dosis altas de estatinas incrementan los abandonos debidos a efectos adversos, RR 1,45 (1,34 – 1,58), IRA 2,5%, en comparación con las dosis convencionales.
  • Debido a la falta de efecto en la mortalidad y en las RAG totales, al prescribir dosis altas de estatinas no se obtiene ningún beneficio clínico neto respecto a las dosis convencionales.

Appendice

Para descargar el appendice en ingles con mas detalles. Descarga el Appendice 

References

  1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81
  2. Mills E, O’Regan C, Eyawo O, et al. Intensive statin therapy compared with moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-analysis of > 40 000 patients. Eur Heart J 2011;32:1409-15
  3. Ribeiro R, Ziegelmann P, Duncan B, et al. Impact of statin dose on major cardiovascular events: a mixed treatment comparison meta-analysis involving more than 175, 000 patients. Int J Cardiol 2011; Dec 20, epub ahead of print
  4. Therapeutics Initiative. Do statins have a role in primary prevention?  An update. Therapeutics Letter. Mar-Apr 2010;77:1-2.  http://www.ti.ubc.ca/letter77
  5. FDA Drug Safety Communication: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury.  Relative LDL-lowering Efficacy of Statin and Statin-based therapies.  http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm#Relative
  6. Scandinavian Simvastatin Survival Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).  Lancet 1994;344:1383-89
  7. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular disease events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57
  8. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22
  9. Pedersen T, Faergeman O, Kastelein J, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. JAMA 2005;294:2437-45
  10. LaRosa J, Grundy S, Waters D, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary heart disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35
  11. SEARCH Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomized trial. Lancet 2010;376:1658-69
  12. Therapeutics Initiative. Do statins have a role in primary prevention?  Therapeutics Letter.  Apr-Jun 2003;48:1-2.  http://www.ti.ubc.ca/letter48
  13. Hayward R, Hofer T, Vijan S. Narrative review: lack of evidence for recommended low-density lipoprotein treatment targets: a solvable problem. Ann Intern Med 2006;145;520-30
  14. Wenger N, Lewis S, Welty F, et al. Beneficial effects of aggressive low-density lipoprotein cholesterol lowering in women. Heart 2008;94:434-39
  15. Abd T, Jacobson T. Statin-induced myopathy: a review and update.  Expert Opin Drug Saf 2011;10:373-87
  16. Savovic J, Jones H, Altman D, et al. Influence of reported study design characteristics on intervention effect estimates from randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2012;157:429-38
  17. Wood L, Egger M, Gluud L, et al.  Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta-epidemiological study.  BMJ 2008;336:601-5
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