[102] Indacaterol para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

21 Mar 2017 [102] Indacaterol para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un proceso inflamatorio caracterizado por una obstrucción irreversible al flujo aéreo. La causa principal es la exposición a partículas nocivas o gases. El factor principal es la exposición al humo del tabaco. Hay varias clases de fármacos que pueden utilizarse: agonistas beta 2 de acción corta y larga, agentes antimuscarínicos de acción corta y larga, corticoides inhalados e inhibidores de la fosfodiesterasa 4. Vamos a realizar una revisión de todos los fármacos agonistas beta 2 de larga duración y el primero de esta serie es el indacaterol. Todos los fármacos para tratar el EPOC se han aprobado por las autoridades regulatorias en función de los resultados de ensayos clínicos de corta duración que muestran una mejora en una variable subrogada, el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1). Esta variable subrogada no da información sobre los aspectos que realmente preocupan a los pacientes con EPOC como la prevención de las exacerbaciones graves y moderadas, la mejora de la calidad de vida y la reducción de los síntomas como la disnea.¹ En la tabla 1 se muestra las dosis aprobadas, marcas comerciales y año de autorización por parte de tres agencias regulatorias.

Tabla 1: Indacaterol dosis aprobadas y año de autorización por EPOC

Objetivo

Determinar la eficacia clínica del indacaterol inhalado en comparación con placebo en pacientes adultos con EPOC.

Tipo de estudios: ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y de grupos paralelos.

Tipo de participantes: pacientes adultos con diagnóstico clínico de EPOC.

Tipo de intervenciones: indacaterol a varias dosis (una o dos veces al día) comparado con placebo.

Tipo de variables: mortalidad total; episodios adversos graves totales; número de pacientes con una o más exacerbaciones moderadas o graves; calidad de vida medida según la puntuación total en el cuestionario Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ); tiempo hasta la primera exacerbación; mejora en los síntomas como la disnea medida mediante la puntuación en el Transient Dyspnea Index (TDI), necesidad de medicación de rescate; episodios adversos totales; retiradas totales; retiradas debidas a efectos adversos y utilización de recursos sanitarios relacionados con el EPOC.

Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda de todos los ensayos clínicos aleatorizados relevantes en Medline, Embase, CENTRAL, EBSCO CINAHL, ClinicalTrials.gov, Drugs@FDA, EMA EPAR y en la página web del laboratorio.

Recogida de datos y análisis

Dos revisores independientes seleccionaron los estudios y extrajeron los datos. Se realizó un metanálisis para comparar la incidencia de los resultados obtenidos en distintas variables, comparando indacaterol frente a placebo. Los resultados se presentaron como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) al 95% para las variables dicotómicas y como diferencia media ponderada (DMP) para las variables continuas. Se evaluó el riesgo de sesgo de cada ensayo clínico utilizando la herramienta de la Colaboración Cochrane a tal efecto.

Resultados

Identificamos 12 ECAs^2-11 que cumplían los criterios de inclusión, con un total de 6947 pacientes adultos con EPOC estable. Se excluyeron aquellos pacientes con enfermedad respiratoria concurrente incluido el asma. En los ensayos, a los pacientes se les permitió el uso continuo de corticoides inhalados a dosis estables. No se autorizó el uso de corticoides orales, pero sí el uso de salbutamol o albuterol a demanda como medicación de rescate. La duración de los ensayos osciló entre 12 semanas (8 ensayos) a 26 semanas (3 ensayos). Sólo uno de los ensayos tenía una duración de 52 semanas. Las dosis de indacaterol incluidas fueron 27,5 µg dos veces al día, 75 µg, 150 µg, 300 µg y 600 µg una vez al día. Cuatro de los ensayos clínicos incluyeron más de una dosis de indacaterol.^3-6 El análisis de subgrupos mostró que no había diferencias significativas entre distintas dosis por lo que los resultados se muestran de forma global como RR o DMP con su IC95% (ver tabla 2). En ninguno de los estudios se dio información del número de pacientes con una o más exacerbaciones moderadas o graves, el tiempo hasta la primera exacerbación o la utilización de recursos sanitarios relacionados con la EPOC.

Tabla 2: Indacaterol datos de resultado

Ver también: Indacaterol (en inglés)

Riesgo de sesgo

Todos los estudios presentaron un riesgo de sesgo individual o global alto o incierto¹² (ver la figura 2 en la página 3 en el fichero Revman Indacaterol en nuestro sitio web).

Eficacia según la dosis

No se encontraron diferencias significativas en un ninguna variable al comparar la dosis mínima 27,5 µg dos veces al día y 600 µg una vez al día. Comparando dos dosis diferentes dentro del mismo estudio, no se encontraron diferencias significativas en ninguna de las variables entre las dosis de 300 y 150 µg ó 600 y 300 microgramos.

Implicaciones clínicas

Una revisión sistemática de toda la evidencia disponible ha mostrado que no existen diferencias estadísticamente significativas en mortalidad, eventos adversos graves totales y eventos adversos totales, ver también Indacaterol (en inglés). Se observó una menor incidencia en retiradas totales y retiradas debidas a los efectos adversos de la medicación en el grupo indacaterol. Ello puede ser debido a la falta de eficacia percibida en el grupo placebo, lo que probablemente refleja la pérdida del ciego. Respecto al resto de resultados, se observó una reducción pequeña pero estadísticamente significativa del número de pacientes que experimentaron una o más exacerbaciones de cualquier gravedad; una mejora en la puntuación en la calidad de vida y una reducción de la necesidad de medicación de rescate. Estos resultados se obtuvieron en un subconjunto del total de pacientes aleatorizados y cuentan con una evidencia de baja calidad, por lo que los efectos observados podrían no darse en la realidad o, en el mejor de los casos, beneficio real pudiera haberse sobreestimado.¹³

Otras revisiones sistemáticas

En contraste con nuestra revisión, ver también Indacaterol (en inglés), una revisión Cochrane¹⁴ publicada en el 2015 concluyó que el riesgo de sesgo global era mínimo y, por tanto, los resultados que obtenía sobre la eficacia de indacaterol eran más positivos. Una revisión sistemática no Cochrane¹⁵ puntuó la calidad total de los estudios incluidos como “mediocre” con información deficiente sobre algunos aspectos metodológicos y datos publicados. Sus conclusiones fueron que el indacaterol a dosis inferiores a 150 µg mejoró la puntuación en el VEF1, SGRQ, TDI en pacientes con EPOC estable moderada o grave, pero que a las dosis de 300 µg no previno las exacerbaciones tras un año de tratamiento.

Conclusiones

• La única presentación con indacaterol inhalado aprobada en Canadá contiene una dosis de 75 µg.
• Las dosis de indacaterol superiores a 75 µg no mostraron aportar diferencias significativas en ninguna variable clínicamente relevante en comparación con dosis inferiores.
• El uso de indacaterol en pacientes con EPOC no ha mostrado aportar ningún beneficio clínicamente significativo en términos de reducción de mortalidad o de efectos adversos totales graves.
• Debido a que la evidencia de los estudios con indacaterol tiene una calidad muy baja, no está claro si este fármaco tiene alguna utilidad significativa en la reducción de exacerbaciones agudas, en la mejora de la calidad de vida, de la disnea, o en la reducción de la necesidad de utilizar medicación de rescate.
• Para la autorización de nuevos fármacos para la EPOC debería exigirse que el fármaco demostrará eficacia en variables clínicamente relevantes.

Referencias

1. McDonagh M, Holmes R, Blazina I, et al. Drugs to Treat Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Final Update 1 Report prepared by the Pacific Northwest Evidence-based Practice Center for the Drug Effectiveness Review Project. Oregon Health & Science University, Portland, Oregon, June 2016. http://www.hca.wa.gov/assets/program/asthma-copd-update1-2016.pdf
2. Gotfried MH, Kerwin EM, Lawrence D, et al. Efficacy of indacaterol 75 mug once-daily on dyspnea and health status: results of two double-blind, placebo-controlled 12-week studies. COPD 2012;9(6):629-36. DOI: 10.3109/15412555.2012.729623
3. Dahl R, Chung KF, Buhl R, et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled beta2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD. Thorax 2010;65(6):473-9. DOI: 10.1136/thx.2009.125435
4. Donahue JF, Fogarty C, Lotvall J, et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med 2010;182(2):155-62. DOI: 10.1164/rccm.200910-1500OC
5. Kinoshita M, Lee SH, Hang LW, et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 and 300 micro g in chronic obstructive pulmonary disease patients from six Asian areas including Japan: a 12-week placebo controlled study. Respirology 2012;17(2):379-89. DOI: 10.1111/j.1440-1843.2011.02107.x
6. Yao W, Wang C, Zhong N, et al. Effect of once-daily indacaterol in a predominantly Chinese population with chronic obstructive pulmonary disease: a 26-week Asia-Pacific study. Respirology 2014;19(2):231-8. DOI: 10.1111/resp.12211
7. Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J 2013;42(6):1484-94.  DOI: 10.1183/09031936.00200212
8. Feldman G, Siler T, Prasad N, et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 microg once-daily in COPD: a double-blind, randomised, 12-week study. BMC polm med 2010;10:11. DOI: 10.1186/1471-2466-10-11
9. Kornmann O, Dahl R, Centanni S, et al. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J 2011;37(2):273-9. DOI: 10.1183/09031936.00045810
10. Mahler DA, Kerwin E, Ayers T, et al. FLIGHT1 and FLIGHT2: Efficacy and Safety of QVA149 (Indacaterol/Glycopyrrolate) versus Its Monocomponents and Placebo in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192(9):1068-79. DOI: 10.1164/rccm.201505-1048OC
11. Mroz R.M, Minarowski L, Chyczewska E. Indacaterol add-on therapy improves lung function, exercise capacity and life quality of COPD patients. Adv Exp Med Biol 2013;756:23-8. DOI: 10.1007/978-94-007-4549-0_4
12. Higgins JPT, Altman DG, Sterne JAC, (editors). Chapter 8: Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochrane-handbook.org.
13. Schünemann HJ, Oxman AD, Vist GE, et al. Chapter 12: Interpreting results and drawing conclusions. In: Higgins JPT, Green S (editors), Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochrane-handbook.org.
14. Geake JB, Dabscheck EJ, Wood-Baker R, Cates CJ. Indacaterol, a once-daily beta2-agonist, versus twice-daily beta2-agonists or placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD010139. DOI: 10.1002/14651858.CD010139.pub2
15. Chung VC, Ma PH, Hui DS, et al. Indacaterol for chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2013;8(8): e70784. DOI: 10.1371/journal.pone.0070784