[107] Ensayo EMPA-REG OUTCOME. ¿Qué nos dice?

La empagliflozina (Jardiance) inhibe el co-tranportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), que constituye el mecanismo fundamental para la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular. Al inhibir el SGLT2, la empagliflozina incrementa la excreción de glucosa urinaria.¹ Health Canada aprobó este medicamento en 2015 para la mejora del control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).² En 2016, Health Canada y la FDA estadounidense aprobaron una indicación adicional para la reducción de la incidencia de muerte cardiovascular en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida. Esta decisión se basó en los resultados de un único ensayo, EMPAREG OUTCOME, que fue realizado como un requisito de la FDA para descartar un posible incremento del 30% (riesgo relativo) de episodios cardiovasculares asociados al uso de empagliflozina.^3,4

El ensayo EMPAREG OUTCOME evaluó la empagliflozina como terapia añadida a “la terapia estándar”

En este ensayo, 7028 pacientes diagnosticados de DM2 con enfermedad cardiovascular establecida se aleatorizaron a tres brazos diferentes: empagliflozina 10 mg, empagliflozina 25 mg o placebo y se siguieron durante una mediana de 3,1 años.³ Para poder ser incluidos en el ensayo, los pacientes debían tener una hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre 7,0% y 10% (media 8,1%). Otras características de los pacientes: edad media 63 años, raza blanca 72%, varones 72%, IMC medio 31 kg/m², el 95% tomaban antihipertensivos, un 81% recibían hipolipemiantes, y el 83% antiagregantes. La mayor parte tenían un diagnóstico de DM2 de más de 5 años de evolución y más de la mitad presentaban más de 10 años de evolución. Al inicio, el 98% de los participantes estaban tomando otros medicamentos hipolipemiantes; el 68% tomaban dos o más. La proporción de pacientes en tratamiento con metformina, insulina o sulfonilureas fue del 74%, 48% y 43%, respectivamente. Se desconoce el efecto clínico neto de los distintos hipolipemiantes y de sus combinaciones prescritas a los participantes al inicio y durante el ensayo.⁵

En la Tabla 1 se muestran los resultados según nuestra jerarquía de variables. Se han combinado los resultados de los dos brazos con empagliflozina; los resultados de las dos dosis ensayadas fueron similares.

Tabla 1: Resultados del ensayo EMPAREG OUTCOME^3,6

Si la empagliflozina hubiera sido la única diferencia entre los grupos en tratamiento, estos resultados sugerirían que el fármaco produce un beneficio neto en la salud de las personas con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida. Desafortunadamente, la empagliflozina no fue la única diferencia existente entre los grupos en tratamiento. Durante el ensayo, los valores de HbA1c no fueron cegados y los investigadores podían modificar las dosis de medicamentos para alcanzar un valor de HbA1c más próximo al objetivo de ≤6,5-7,0% en consonancia con los agresivos “estándares de tratamiento”. Como resultado de ello, se añadieron otros fármacos hipolipemiantes con más frecuencia y a dosis más altas en el grupo placebo^3,7 (ver  Tabla 2).

Tabla 2: El ensayo EMPAREG OUTCOME. Cambio de medicación después de la aleatorización³

Interpretación

Por tanto, hay al menos 3 posibles interpretaciones del ensayo EMPAREG OUTCOME:

1. La empagliflozina reduce la mortalidad y las reacciones adversas cuando se añade al “tratamiento estándar”.
2. El uso más agresivo de otros fármacos hipolipemiantes en el grupo placebo aumenta la mortalidad y las reacciones adversas graves.
3. Una combinación de 1 y 2.

Después de un examen detallado de los datos publicados del estudio³, de las revisiones de la FDA⁷, EMA⁸ y del instituto alemán de calidad y eficiencia en salud (IQWiG)⁹, la explicación nº 1 no parece muy plausible. Hay dos ensayos clínicos que apoyan la explicación nº 2, en los que se ha mostrado que la terapia intensiva en DM2 incrementa la mortalidad total y de origen cardiovascular.^10,11 No está claro si los resultados son atribuibles a la persecución de un objetivo intensivo de HbA1c o al uso de algún fármaco concreto o combinaciones de fármacos.

No somos los únicos que no aceptamos los resultados de este ensayo. En junio de 2016, un panel asesor de la FDA con 23 miembros evaluó si se debería conceder a la compañía la indicación de que la empagliflozina reduce la mortalidad cardiovascular. El resultado de la votación fue 12 a favor y 11 en contra.^12,13

¿La empagliflozina produjo daños?

En el ensayo EMPAREG OUTCOME, el grupo en tratamiento con empagliflozina experimentó un incremento de los daños (Tabla 3). Se observó un aumento de las infecciones genitales tanto en hombres como mujeres. Al cabo de tres años, 1 de cada 29 hombres y 1 de cada 14 mujeres tendrán una peor calidad de vida debido a infecciones genitales.

Tabla 3: Los daños en el ensayo EMPAREG OUTCOME³

Otras razones para el escepticismo

Tras la revisión de la FDA del ensayo EMPAREG OUTCOME, se rechazó la solicitud de la compañía de autorización de una nueva indicación para la empagliflozina “en la reducción del riesgo de insuficiencia renal y nefropatía”.⁷ Además, el análisis de las variables según área geográfica mostró diferencias regionales inexplicables: la magnitud del efecto de empagliflozina sobre la mortalidad fue menor en Norteamérica y Europa en comparación con América latina y Asia.⁶ Otro boletín de medicamentos independiente ha realizado una evaluación crítica del ensayo y ha identificado este aspecto y muchos otros motivos de preocupación.¹⁴ Debería dejarse claro que este ensayo no nos da información alguna sobre el uso de empagliflozina en otras situaciones clínicas de la DM2.

Conclusiones

• El ensayo EMPAREG OUTCOME evaluó el efecto de añadir empagliflozina a la terapia estándar para la DM2, cuyo impacto en variables clínicamente relevantes es desconocido hasta la fecha.
• No está claro que la reducción de la mortalidad y eventos adversos graves observada en el ensayo EMPAREG OUTCOME pueda atribuirse a la empagliflozina, o bien, al menor uso de otros fármacos hipoglucemiantes.
• Los resultados de este ensayo no son aplicables a personas con DM2 en otras situaciones clínicas.
• Mientras no haya un cuerpo de evidencia más amplio, basado en los resultados de ensayos clínicos comparativos independientes sobre diferentes estrategias terapéuticas, no podremos saber cuál es el tratamiento óptimo para la DM2 en distintas situaciones de la enfermedad.

Referencias

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2. Health Canada. Summary Basis of Decision. JARDIANCE. Drug and Health Product Register. August 27, 2015; [Internet] https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-basis-decision.php
3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22):2117-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
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7. U.S. Food & Drug Administration. 2016 Meeting materials, Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee. June 28, 2016 ; [Internet] https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm491062.htm
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14. Saiz, LC. The EMPA-REG OUTCOME trial (empagliflozin). A critical appraisal. The power of truth, the truth of power. Drug and Therapeutics Bulletin of Navarre. 2016; Vol 24, No 3. http://www.navarra.es/NR/rdonlyres/53670132-6111-4C40-A17C-ACC734822AA5/369046/Bit_v24n3_e.pdf