[109] Agonistas β2 de larga duración inhalados para la EPOC

14 Mar 2019 [109] Agonistas β2 de larga duración inhalados para la EPOC

En el número 102 de Therapeutics Letter revisamos el indacaterol, un agonista beta 2 de larga duración (LABA) para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La conclusión fue que “no hay constancia de beneficios clínicamente significativos en términos de reducción de la mortalidad o efectos adversos graves…” en esta indicación, según se desprende de 12 ensayos con 6.947 pacientes. En este número mostramos las revisiones sistemáticas de otros tres LABAs inhalados indicados en EPOC: formoterol, arformoterol y salmeterol.

Objetivo

Determinar la eficacia clínica del formoterol, arformoterol y salmeterol inhalados en comparación con placebo para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC en pacientes adultos. Dado que la EPOC es una causa importante de morbilidad y mortalidad, decidimos considerar estas variables como las más importantes. Otro beneficio potencial de los LABAs inhalados sería la mejora significativa de los síntomas discapacitantes de la EPOC.

Métodos

Criterios de inclusión: ensayos clínicos aleatorizados (ECA), controlados frente a placebo con grupos paralelos y con variables clínicamente importantes. Utilizamos los métodos estándar de la Cochrane para la estrategia de búsqueda, recogida de resultados y análisis.¹

Resultados

Debido a que el arformoterol es un enantiómero R-R del formoterol racémico, decidimos combinar los análisis. Identificamos 22 ECAs^2-21 con formoterol y 2 ECAs^22-23 con arformoterol (n = 13.958) y 17 ECAs^23-39 con salmeterol (n = 10.115). Estos ensayos excluyeron pacientes con otras enfermedades respiratorias concomitantes, asma incluido. Se permitió que los pacientes continuaran recibiendo las siguientes medicaciones a dosis estables: corticoides orales o inhalados, antimuscarínicos inhalados de corta o larga duración, inhibidores de fosfodiesterasa-4, y salbutamol de acción corta como medicación de rescate. La mayor parte de los participantes fueron varones con una edad media que osciló entre 60 y 67 años.

El rango de dosis empleadas cada 12 horas fue: formoterol, 4,5 a 24 mcg; arformoterol, 15 a 50 mcg; salmeterol, 42 a 100 mcg. La mayor parte de los datos se refieren al uso de formoterol 9 a 12 mcg cada 12 horas y salmeterol 50 mcg cada 12 horas.

La duración de los ensayos con formoterol osciló entre 4-26 semanas (14 ECAs) a 48-52 semanas (8 ECAs). En el caso de arformoterol, los ensayos oscilaron entre 12-52 semanas (2 ECAs). La duración de los ensayos con salmeterol osciló entre 4-24 semanas (14 ECAs) y 52 semanas (2 ECAs), con un ensayo de mayor duración que contó con un seguimiento de 156 semanas.²⁷ En los ensayos no se identificaron diferencias clínicamente significativas entre diferentes dosis, por lo que presentamos los resultados conjuntos de todas las dosis (ver tabla 1).

Tabla 1: Resultados

RR = riesgo relativo;  DMP = diferencia media ponderada;  CI95% = intervalo de confianza al 95%;  TDI = índice transicional de disnea (Transient Dypsnea Index)

Riesgo de sesgo

Evaluamos el riesgo de sesgo de cada ensayo utilizando la herramienta de riesgo de sesgo de la Cochrane.⁴⁰ Según nuestro juicio, la mayor parte de los ensayos tenían un riesgo de sesgo alto o dudoso debido a la presencia de sesgos de selección, ejecución, desgaste, publicación selectiva y fuente de financiación (ver los gráficos de riesgo de sesgo en nuestro sitio web). Muchos de los autores tenían conflictos de interés potenciales por prestar servicios como consultores de los comités asesores y/o beneficiarse de becas de investigación no restrictivas y honorarios como conferenciantes de las compañías de los fármacos en estudio.

El ensayo TORCH²⁷

Este ensayo multinacional contribuyó en mayor medida a los resultados de la revisión sobre salmeterol. Consideramos que tiene un alto riesgo de sesgo de desgaste, publicación selectiva y por la fuente de financiación. No se definió específicamente el concepto de exacerbación de EPOC. La gravedad de las exacerbaciones se fundamentó en el tratamiento recibido por los pacientes (corticoides inhalados o antibióticos), lo que varía significativamente entre países y centros. Los investigadores notificaron que no hubo diferencias significativas en el número de participantes que experimentaron una o más exacerbaciones moderadas o graves: RR=1,01 (0,96-1,06) o exacerbaciones graves que requirieron hospitalización: RR=0,95 (0,84-1,07). Además, los autores notificaron que no hubo diferencias entre el salmeterol y placebo en el número de pacientes con visitas no programadas a servicios médicos (urgencias, consultas externas e ingresos hospitalarios).⁴¹

Implicaciones clínicas

La terapia de mantenimiento para la EPOC con LABAs inhalados sería de gran utilidad si mejorara la supervivencia o previniese la hospitalización. Después de incluir los datos de indacaterol y combinar los datos de los 4 LABAs (50 ECAs: n= 29.557), se concluye que estos fármacos no reducen la mortalidad, RR=0,89 (0,77-1,03) según los 43 ECAs que dan datos de mortalidad (n=27.316). Tampoco se encontraron diferencias en la incidencia de efectos adversos graves, RR=0,99 (0,94-1,06) según los 41 ECAs que ofrecían información en esta variable (n=25.144). Los LABAs podrían estar justificados en pacientes que experimentan un alivio de los síntomas clínicamente significativo. Sin embargo, no se encontraron mejorías clínicamente significativas en la puntuación de la calidad de vida, del índice transicional de disnea (TDI) o en una reducción de la necesidad de medicación de rescate.

Según nuestra revisión sistemática, es posible que un pequeño grupo de pacientes experimente un importante alivio sintomático. Esto debería determinarse caso a caso después de un breve tratamiento (ej: 2 semanas). Si el paciente no experimenta ninguna mejoría sintomática importante, no se justifica la terapia a largo plazo.

Otras revisiones sistemáticas

Existe una revisión Cochrane publicada en 2013 que está desactualizada.⁴² Incluye 26 estudios (n=14.939) con formoterol y salmeterol, a diferencia de los 40 estudios (n= 23.780) incluidos en nuestra revisión. Los autores consideraron que el riesgo global de sesgo era mínimo, en contraste con nuestra consideración de que era elevado. Su valoración de los beneficios sintomáticos asociados a la terapia con LABAs fue mucho más positiva. La revisión Cochrane coincide con la nuestra en que no se reduce la mortalidad ni la incidencia de efectos adversos graves.

Conclusiones

• Las dosis mayormente evaluadas en los ensayos clínicos en EPOC son formoterol 9 y 12 mcg/12h y salmeteron 50 mcg/12h.
• Los cuatro agonistas β2 inhalados de larga duración (indacaterol, formoterol, arformoterol y salmeterol) no prolongan la supervivencia ni reducen el riesgo de hospitalización (efectos adversos graves totales) en pacientes con EPOC.
• La evidencia de una mejoría sintomática es de baja calidade insuficiente para justificar el uso a largo plazo.
• Un pequeño grupo de pacientes podría experimentar un importante alivio sintomático. Estos pacientes pueden identificarse caso a caso tras probar la medicación durante un corto periodo de tiempo.

Figuras suplementarias

• Evaluación del riesgo de sesgo: Formoterol y Arformoterol vs. Placebo revisión:
  • Figura 1: Riesgo de sesgo se evaluó para cada uno de los formoterol y arformoterol incluyó ECA utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo.
  • Figura 2: Resumen de riesgo de sesgo de los estudios de formoterol y arformoterol: los juicios de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo para cada estudio incluido.
• Evaluación del riesgo de sesgo: Salmeterol vs. Placebo revisión:
  • Figura 3: Riesgo de sesgo se evaluó para cada uno de los ECA incluidos con salmeterol utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo.
  • Figura 4: Resumen de riesgo de sesgo de los estudios de salmeterol: los juicios de los revisores sobre cada ítem de riesgo de sesgo para cada estudio incluido.
• Comparación 1: Formoterol y Arformoterol vs Placebo (eficacia de rango de dosis):
  • Resultado 1: Mortalidad total.
  • Resultado 2: Total de eventos adversos graves.
  • Resultado 3: Número de participantes que experimentan 1 o más exacerbaciones de cualquier gravedad.
  • Resultado 4: Mejora en la puntuación total del cuestionario respiratorio de Saint George (0-100 puntos).
  • Resultado 5: Mejora en la puntuación total del cuestionario respiratorio de Saint George por ≥ 4 puntos.
  • Resultado 6: Mejora en la puntuación total del Índice de Disnea Transitoria (puntuación de + 3 a -3 puntos para cada uno de los 3 dominios).
  • Resultado 7: Mejora en la puntuación del Índice de Disnea Transitoria total en ≥ 1 punto.
  • Resultado 8: Disminución de la necesidad en el número de inhalaciones de rescate por día.
  • Resultado 9: Total de eventos adversos.
  • Resultado 10: Retirada por efectos adversos.
• Comparación 2: Salmeterol vs placebo (eficacia de rango de dosis):
  • Resultado 1: Mortalidad total.
  • Resultado 2: Total de eventos adversos graves.
  • Resultado 3: Número de participantes que experimentan 1 o más exacerbaciones de cualquier gravedad.
  • Resultado 4: Mejora en la puntuación total del cuestionario respiratorio de Saint George (0-100 puntos).
  • Resultado 5: Mejora en la puntuación total del cuestionario respiratorio de Saint George por ≥ 4 puntos.
  • Resultado 6: Mejora en la puntuación total del Índice de Disnea Transitoria (puntuación de + 3 a -3 puntos para cada uno de los 3 dominios).
  • Resultado 7: Mejora en la puntuación del Índice de Disnea Transitoria total en ≥ 1 punto.
  • Resultado 8: Disminución de la necesidad en el número de inhalaciones de rescate por día.
  • Resultado 9: Total de eventos adversos.
  • Resultado 10: Retirada por efectos adversos.
  • Resultado 11: Pacientes con visitas de atención médica no programadas (ensayo TORCH).

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