[126] Daños graves por el uso largo plazo de IBPs en adultos mayores

[126] Daños graves por el uso largo plazo de IBPs en adultos mayores

Los inhibidores de la bomba de protones (IBPs) se comercializaron en 1988. La agencia canadiense de salud (Health Canada), junto con distintos grupos profesionales y académicos estaban de acuerdo en que estos fármacos deberían prescribirse a la dosis mínima eficaz y durante el menor tiempo posible para la enfermedad indicada. Sin embargo, el uso de IBPs crece de forma continua. Entre 2000 y 2018, la población de British Columbia creció un 20%, mientras que el uso de IBPs se incrementó en un 257%. En 2018, 442.559 habitantes de British Columbia (9% de la población) recibió al menos una prescripción de un IBP.1

Uso de largo plazo de IBPs en adultos mayores

Evaluamos el uso de IBPs entre 2008 y 2018 entre personas de 65 años o más que recibieron una prescripción de IBPs en British Columbia durante 2018. En estos habitantes de British Columbia de mayor edad, el 64% tenían una cantidad acumulada de fármaco correspondiente a más de dos años de tratamiento y, un 44%, a más de cinco años. Solo el 12% recibieron IBPs durante 90 días o menos. Sin embargo, la duración del tratamiento recomendada es de 4-8 semanas para las indicaciones habituales, incluidas esofagitis por reflujo y úlceras duodenales y gástricas.

Exposición acumulada a IBPs 2008-2018 entre residentes de British Columbia ≥65 años que recibieron un IBP en 2018

N= 204.347 (22% población de BC ≤65 años). Exposición según datos de PharmaNet entre 01/01/2008 y 31/12/2018.

Desde 2009, la agencia canadiense de salud (Health Canada) y otros organismos reguladores, han notificado una serie de interacciones farmacológicas y efectos adversos asociados al uso de IBPs, que van desde la hipomagnesemia con hipocalcemia e hipocalemia, hasta la diarrea asociada a C. difficile o fracturas. Muchas sociedades profesionales y boletines de medicamentos independientes recomiendan reducir la exposición a IBPs y facilitar herramientas para la deprescripción2,3,4,5 aunque se excluyen ciertas enfermedades como el esófago de Barrett, la esofagitis grave, o úlcera hemorrágica previa. Este número no aborda las citadas enfermedades.

Todavía estamos lejos de llegar a alcanzar un impacto relevante en la reducción del uso de IBPs a largo plazo en las indicaciones habituales. ¿La evidencia sobre los daños asociados a estos fármacos es suficiente como para que se intensifiquen los esfuerzos para reducir el número de prescripciones nuevas y deprescribir IBPs en pacientes que los toman a largo plazo?

Mortalidad total – ¿datos discordantes o convergentes?

Sigue existiendo una cierta controversia sobre la interpretación de la evidencia obtenida a partir de ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) y de estudios epidemiológicos. Tras aplicar nuestra jerarquía habitual de variables clínicas, identificamos tres estudios recientes (cada uno de ellos con una metodología diferente) que proporcionaron evidencia sobre la mortalidad total tras la exposición a IBPs tras un seguimiento total de diez años (Tabla 1).

El ensayo clínico aleatorizado COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulant Strategies), aleatorizó 17.598 pacientes con ateroesclerosis estable (pero sin indicación de uso de IBPs) a pantoprazol 40 mg/d o placebo.6 Los pacientes también tomaban rivaroxabán y/o AAS. El ensayo COMPASS siguió durante una mediana de 3 años a individuos cuya exposición media a pantoprazol fue inferior a 3 años. La mortalidad total fue similar en ambos brazos en estudio, aunque los resultados fueron más favorables en el grupo placebo en números absolutos y en Hazard Ratio. El grupo placebo también obtuvo mejores resultados numéricos en la mayor parte de las variables de seguridad no fatales. El pantoprazol aumentó las infecciones entéricas (mayormente por C. difficile), con un Odds Ratio de 1,33 (1,01-1,75) y un incremento absoluto del riesgo del 0,4%. Los autores reconocen que la baja tasa de eventos observados en algunas de las variables limita su capacidad de “excluir un incremento moderado del riesgo” del pantoprazol.

Por el contrario, un estudio de cohortes del US Veterans Affairs (VA) que evaluó a 214.467 personas y una revisión sistemática y metanálisis (RS/MA) que incluyó un total de 22.427 individuos, encontraron un aumento de la mortalidad total en el grupo en tratamiento con IBPs a largo plazo.7,8

El estudio de cohortes US VA siguió a los pacientes durante una mediana de 10 años. La exposición mediana a IBPs fue de 4,6 años, superior a la del ensayo COMPASS. El estudio US VA incluyó 12 veces más individuos que el ensayo COMPASS y utilizaron datos administrativos de la práctica habitual recogidos a nivel nacional. Los investigadores utilizaron la mejor metodología disponible, que incluía el uso de un comparador activo, definido como un antagonista de los receptores de histamina 2 (anti-H2) para minimizar el riesgo de confusión residual.

La RS/MA de los tres estudios observaciones que ofrecían datos de mortalidad se ve muy influenciada por los datos de un estudio retrospectivo danés publicado en 2011 que incluyó 19.925 pacientes en tratamiento con AAS tras un primer infarto de miocardio (IM).9 Los pacientes en tratamiento con IBPs experimentaron un aumento de la mortalidad durante el primer año de seguimiento, HR 2,38 (2,12-2,67). El uso de anti-H2 no aumentó la mortalidad.

Tabla 1: Mortalidad por cualquier causa durante el uso de IBPs a largo plazo (>3 meses)

Estudio Mortalidad
n/N (%)
Asociación
95% CI, NNH
ECA COMPASS6:
Pantoprazol 40mg/d vs. placebo. Siguió mediana de 3 años
IBP: 630/8791 (7.2%)
Placebo: 614/8807 (7.0%)
Hazard Ratio
1.03 (0.92–1.15)
El estudio de cohortes US VA7:
Nuevos usuarios de IBP vs. anti-H2. Siguió mediana de 10 años
IBP: 59,771/157,625 (37.9%)
Anti-H2: 20,287/56,842 (35.7%)
Hazard Ratio
1.17 (1.10–1.24)
45.20 exceso de muertes/1,000
(28.20–61.40)
RS/MA8 de tres estudios observaciones que ofrecían datos de mortalidad IBP: 765/4,775 (16%)
Non-IBP: 1,794/17,652 (10%)
Odds Ratio
1.68 (1.53–1.84)

Enfermedades crónicas e incremento de la susceptibilidad a la infección: debemos distinguir los daños graves asociados al uso de IBPs a largo plazo de la intolerancia inicial o la hipersensibilidad. En la práctica clínica, se pueden confundir fácilmente con el debut temprano o con el deterioro de distintas enfermedades crónicas multifactoriales cuya prevalencia aumenta con la edad. Los estudios de farmacoepidemiológicos que utilizan datos de la vida real son una forma pragmática de detectar estos daños. Identificamos más de 100 revisiones sistemáticas publicadas durante los últimos cinco años sobre daños específicos asociados con el uso a largo plazo de IBPs.10 La Tabla 2 muestra la estimación del riesgo relativo para algunos de los daños más graves, pero menos reconocidos, tal como se muestran en las publicaciones originales.

Tabla 2: Estimadores recientes de la asociación entre la exposición a IBPs y daños graves

Daños Riesgo relativo asociado con el uso de IBP
(95% CI)
ECV (tratamiento a largo plazo)11 RR 2.33 (1.43 – 7.03)
Cáncer gástrico12 OR 2.10 (1.10 – 3.09)
Lesión renal aguda13 RR 1.61 (1.16 – 2.22)
Enfermedad renal crónica14 RR 1.32 (1.19 – 1.46)

¿Por qué utilizar IBPs durante tanto tiempo? Los resultados de los ECAs sobre los IBPs apoyan el tratamiento del reflujo gastroesofágico y úlceras gastroduodenales durante 4-8 semanas. Los ECAs, incluido el ensayo COMPASS sobre eficacia en personas tratadas con fármacos antitrombóticos,15 no han demostrado todavía que el beneficio neto compense los daños ocasionados durante el uso a largo plazo en adultos mayores.

A pesar de los múltiples indicios de que ocasionan daños graves, el 88% de las personas mayores de 65 años que tomaron IBPs en BC durante 2018 los usaron a largo plazo. Las asociaciones encontradas en estudios observacionales no son una prueba causal, pero la evidencia reiterada de los ECAs sobre eventos adversos graves y fatales se contradice con los estándares modernos en farmacovigilancia. Los estándares de evidencia esperables para confirmar la eficacia de los tratamientos no son adecuados para proteger a los pacientes de los daños potencialmente evitables.

Conclusiones

  • Los estudios observacionales han identificado señales de efectos adversos graves asociados a la exposición a IBPs a largo plazo, incluido un aumento del riesgo de muerte.
  • Incluso los ECAs de gran tamaño pueden no detectarlos si la exposición o el seguimiento no son suficientemente largos. Los resultados del ensayo COMPASS no son coherentes con los hallazgos de los estudios observacionales actuales.
  • Los clínicos y pacientes pueden revertir el incesante aumento de la exposición a IBPs a largo plazo mediante la revisión de las indicaciones y la reconsideración de los daños y beneficios potenciales.
El borrador de este artículo fue enviado para su revisión a múltiples expertos y médicos de atención primaria con el objeto de corregir cualquier imprecisión y asegurar que la información fuera concisa y relevante para los clínicos.
Therapeutics Initiative se financia desde el Ministerio de Salud de British Columbia. Therapeutics Initiative ofrece consejo basado en la evidencia sobre farmacoterapia y no es responsable del diseño o ejecución de las políticas provinciales sobre medicamentos.
ISSN 2369-8691 (en línea) <||> ISSN 2369-8683 (impreso)

Referencias

  1. Therapeutics Initiative. Trends in utilization of proton pump inhibitors in British Columbia. Therapeutics Letter. 2019 (Feb-Mar);118:1-2. https://ti.ubc.ca/letter118
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  3. La Revue Prescrire. Proton pump inhibitors: increased mortality. Prescrire International. 2019;28(200):13-14. https://english.prescrire.org/en/81/168/55811/0/NewsDetails.aspx
  4. Choosing Wisely Canada. Toolkit: Bye-Bye, PPI. 2017.https://choosingwiselycanada.org/perspective/ppi-toolkit/
  5. Farrell B, Pottie K, Thompson W, et al. Deprescribing proton pump inhibitors: Evidence- based clinical practice guideline. Canadian Family Physician. 2017;63(5):354-364. Medline: 28500192
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  8. Shiraev TP, Bullen A. Proton Pump Inhibitors and Cardiovascular Events: A Systematic Review. Heart, Lung & Circulation. 2018;27(4):443-450. DOI: 10.1016/j.hlc.2017.10.020
  9. Charlot M, Grove EL, Hansen PR, et al. Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with first time myocardial infarction: nationwide propensity score matched study. BMJ 2011;342:d2690. DOI: 10.1136/bmj.d2690
  10. Drug Assessment Working Group, Therapeutics Initiative. Recent systematic reviews of specific harms associated with proton pump inhibitors. Therapeutics Initiative, 2019. https://ti.ubc.ca/PPI-Harms
  11. Sun S, Cui Z, Zhou M, et al. Proton pump inhibitor monotherapy and the risk of cardiovascular events in patients with gastro-esophageal reflux disease: a meta-analysis. Neurogastroenterology & Motility. 2017;29(2). DOI: 10.1111/nmo.12926
  12. Wan QY, Wu XT, Li N, et al. Long-term proton pump inhibitors use and risk of gastric cancer: a meta-analysis of 926 386 participants. Gut. 2019;68(4):762-764. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-316416
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