[141] Paxlovid en British Columbia – análisis interino de resultados en la vida real

13 Feb 2023 [141] Paxlovid en British Columbia – análisis interino de resultados en la vida real

Nirmatrelvir y ritonavir (NMV-r; Paxlovid®) es una combinación de medicamentos antivirales orales que interacciona con una enzima proteasa clave del SARS-CoV-2. Fue aprobado por Health Canada el 17 de enero de 2022 para el tratamiento de la enfermedad de Covid-19 de leve a moderada en pacientes adultos con alto riesgo de hospitalización o muerte. El coste inicial en EE.UU. fue de 529 US$/persona; el precio negociado en Canadá es secreto.¹ Este número aborda los aspectos más destacados del análisis interino post-autorización realizado por Therapeutics Initiative a través de las recetas de NMV-r prescritas en British Columbia. El análisis final se realizará previsiblemente a lo largo de 2023.

¿Por qué estudiar el uso real de NMV-r?

Health Canada aprobó el NMV-r en base a los datos provisionales de eficacia y seguridad del ensayo «Evaluation of Inhibition for Covid-19 in High-Risk Patients trial» (EPIC-HR).^2,3 Este ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo fue diseñado y realizado por Pfizer e ICON entre el 16 de julio y el 9 de diciembre de 2021 en 20 países (5 continentes).⁴ Un total de 2.246 pacientes no vacunados frente al Covid-19 fueron aleatorizados dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas. En comparación con placebo, los pacientes tratados con NMV-r, experimentaron una reducción en el riesgo de hospitalización por Covid-19 o muerte por cualquier causa, dentro de los primeros 28 días, de un 5,6% en términos absolutos (88%, relativo). Hasta el día 28, no hubo ningún fallecimiento en el grupo de NMV-r mientras que 12 personas del grupo de placebo murieron (no se mencionó que la diferencia fuera estadísticamente significativa). En el ensayo EPIC-HR se notificaron menos eventos adversos graves (EAG) pero más EA relacionados con el fármaco en el grupo NMV-r respecto al  placebo.

Entre agosto y diciembre de 2021, Pfizer reclutó pacientes para un segundo ensayo de NMV-r (EPIC-SR) en adultos de bajo riesgo (llamado «riesgo estándar»). Después de aleatorizar a 1.141 participantes (20 países), anunció la suspensión del ensayo a través de una nota de prensa publicada el 14 de junio de 2022, “debido a una tasa muy baja de hospitalización o muerte observada en la población de pacientes de riesgo estándar.”⁵ Dicha nota de prensa indicaba que el NMV-r no fue eficaz en la reducción de los síntomas (el criterio principal de valoración). Se comunicó que la reducción del riesgo observada en la variable secundaria de “hospitalización o muerte” fue del 0,9% en términos absolutos (51%, relativo), sin que se alcanzase la significación estadística. Pfizer indicó su intención de publicar los resultados del ensayo EPIC-SR, pero hasta la fecha no lo han hecho ni en Clinicaltrials.gov ni en su página web.^6,7

Se desconoce el perfil de beneficio-riesgo del NMV-r en la población de British Columbia que toma esta combinación de medicamentos. Como en la mayoría de las provincias de Canadá, British Columbia adoptó determinados criterios de elegibilidad para el uso de NMV-r, que difieren sustancialmente del perfil de los participantes en el ensayo EPIC-HR. A diferencia de nuestra población de British Columbia, los pacientes incluidos en el estudio EPIC-HR no estaban vacunados y no tenían inmunidad natural adquirida mediante infección previa por Covid-19. Además, fueron infectados por variantes de Covid-19 diferentes a las que ahora circulan en Canadá. El ensayo EPIC-HR también excluyó a las personas que tomaban medicamentos que pudieran interaccionar con CYP 3A4.⁸

¿Quién puede ser tratado con NMV-r en British Columbia?

En la actualidad hay cuatro grupos de pacientes elegibles. Tres de ellos consisten en personas “clínicamente extremadamente vulnerables” (CEV) con problemas de salud previamente identificados por un grupo de especialistas de British Columbia para priorizar la vacunación contra el Covid-19. Dos de estos grupos incluyen personas de 12 años o más, severamente (CEV1) o moderadamente (CEV2) inmunocomprometidos. El tercer grupo (CEV3) lo constituyen personas no inmunocomprometidas, pero que tienen patologías con alto riesgo de complicaciones por Covid-19. El 17 de marzo de 2022, se añadió un cuarto grupo de elegibilidad extendida para permitir un acceso más amplio a NMV-r. Los criterios de elegibilidad para NMV-r en British Columbia están disponibles en línea.⁹

Análisis preliminar de Therapeutics Initiative sobre NMV-r en British Columbia

Al igual que en el ensayo EPIC-HR, el grupo de Farmacoepidemiología de Therapeutics Initiative está analizando el riesgo de hospitalización por Covid-19 o muerte por cualquier causa en los grupos de pacientes elegibles para tratamiento en British Columbia, dentro de los 28 primeros días tras el inicio de la terapia. Para minimizar el sesgo de confusión, limitamos el análisis al subconjunto de personas a las que se les administró NMV-r («casos índice»), y para quienes pudimos emparejar una persona (control) de la misma edad (±2 años), sexo y con infección por Covid-19 confirmada por laboratorio, con un margen de un mes respecto al caso índice correspondiente. También se realizó un pareamiento por puntaje de propensión (propensity score matching), método farmacoepidemiológico habitual para controlar los desequilibrios en comorbilidades entre grupos en estudio.

Utilizamos datos del Ministerio de Salud incluidos en PharmaNet, registros de altas hospitalarias, visitas al Servicio de Urgencias, códigos de diagnóstico en consulta médica, pruebas de PCR de Covid-19 y estado de vacunación de Covid-19. El estudio contó con la aprobación ética de la Universidad de British Columbia y nuestros métodos garantizan la protección de la privacidad de pacientes, prescriptores y farmacéuticos dispensadores.

También estamos evaluando los datos de seguimiento de pacientes recogidos por los farmacéuticos comunitarios como parte de la iniciativa de seguimiento Paxlovid® (PAX-F), implementada por el Ministerio de Salud cuando se comercializó el NMV-r.¹⁰ Los farmacéuticos llamaron por teléfono a los pacientes o a sus cuidadores entre 6 y 10 días después de dispensar el NMV-r. Les preguntaron sobre la finalización del tratamiento, reacciones adversas al medicamento (RAM) y su manejo, y también registraron la adherencia y RAMs en PharmaNet.

Efectividad de NMV-r en BC

A continuación se muestran los resultados preliminares para pacientes con una prueba de PCR positiva que fueron elegibles para tratamiento con NMV-r entre febrero y septiembre de 2022. Estos análisis aún no se han revisado por pares. Nuestro análisis preliminar se basa en los registros de visitas al Servicio de Urgencias del National Ambulatory Care Reporting System (Sistema de Registro en Atención Primaria), porque los datos de alta hospitalaria no estarán disponibles hasta ya avanzado 2023. Existe un registro de pacientes que visitaron el Servicio de Urgencias, en el que se puede identificar a los diagnosticados de infección por Covid-19 y a los que ingresaron en el hospital por esa causa. Para este análisis intermedio, los datos de las visitas al Servicio de Urgencias proporcionan un indicador indirecto razonable de otros registros hospitalarios más completos.

La Tabla muestra los resultados intermedios. En comparación con los controles (personas no tratadas con NMV-r), el uso de NMV-r se asoció con una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo en la variable combinada del 80%, aproximadamente, en los grupos CEV1 y CEV3. También encontramos una reducción no significativa del 41% en el grupo de CEV2 y un aumento del riesgo no significativo en el grupo de pacientes con criterios de uso ampliados (cuarto grupo en estudio).

Los hallazgos en el grupo con criterios de uso ampliados es la información más relevante para los médicos y responsables de la política sanitaria de British Columbia. Este grupo tenía el menor riesgo basal de ocurrencia de eventos en la variable principal combinada: 1,1% en el grupo control. Es el comparador más parecido a los participantes de «riesgo estándar» del ensayo EPIC-SR no publicado. De manera similar al estudio EPIC-SR, a fecha de hoy, los resultados en esta cohorte de British Columbia no muestran beneficio del tratamiento en la reducción de la hospitalización por Covid-19 o muerte por cualquier causa.

Tabla: Hospitalización urgente o muerte por Covid-19, a día 28 desde el inicio del tratamiento, en el ensayo EPIC-HR vs British Columbia

* Los números enmascarados son demasiado pequeños para informar debido a los requisitos de privacidad de datos.

Daños del tratamiento con NMV-r en British Columbia

La principal preocupación de seguridad se deriva de las interacciones medicamentosas farmacocinéticas causadas por ritonavir, potente inhibidor del citocromo P450 3A, utilizado a modo «control con zumo de uva» para aumentar la biodisponibilidad de nirmatrelvir.^11,12 Los datos de seguimiento fueron registrados por 1.962 farmacéuticos de British Columbia entre febrero y diciembre de 2022, como parte del programa PAX-F. Se recogió información de 10.200 pacientes, que recibieron un total de 10.356 tratamientos de NMV-r, a los que se les preguntó sobre su adherencia a la terapia y reacciones adversas al medicamento. De los encuestados, el 88% confirmó haber completado el ciclo de 5 días por tratamiento. El 12% restante notificó una finalización parcial: el 4,2% suspendió la terapia por sospecha de RAM; el 4% no tomó la medicación después recoger el medicamento y no se registró la adherencia al tratamiento en el 2%.

Figura: Reacciones Adversas al Medicamento (RAM) informados por pacientes de la Iniciativa de seguimientoPAX-F

También analizamos la base de datos de PharmaNet en busca de medicamentos con interacciones conocidas con NMV-r. De las 18.035 personas que recibieron NMV-r en 2022, estimamos que a 11.050 (61%) se les había prescrito y dispensado previamente un fármaco con potencial de interacciones farmacocinéticas con NMV-r. El médico prescriptor consideró que casi todas estas posibles interacciones eran manejables. En el futuro, es posible que podamos cuantificar algunas de las estrategias de manejo implementadas, como cambios de medicamentos, suspensiones o reducciones de dosis.

Conclusiones

• La evidencia de la eficacia de NMV-r (Paxlovid®) derivada de pacientes de alto riesgo no vacunados en 2021 puede ser irrelevante para los pacientes de British Columbia en 2023. En pacientes de bajo riesgo, no se han probado los beneficios.
• Encontramos evidencia que sugiere algún beneficio en grupos definidos de alto riesgo en British Columbia durante 2022.
• La iniciativa temporal de PharmaCare para el registro de reacciones adversas a medicamentos puede llevar a una mejora en su documentación en el futuro.

Therapeutics Letter es miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), una red mundial de boletines de medicamentos independientes que tiene como objetivo promover el intercambio internacional de información de calidad sobre medicamentos y tratamientos.

Bibliografía

1. Tumilty R. Health Canada approves Pfizer anti-viral pill for treatment of Covid19. National Post. 17 Jan 2022. https://nationalpost.com/news/politics/health-canada-approves-pfizer-anti-viral-pill-for-treatment-of-covid-19
2. Health Canada. Summary Basis of Decision Paxlovid®. 27 Feb 2022. https://covid-vaccine.canada.ca/info/summary-basis-decision-detailTwo.html?linkID=SBD00577
3. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022; 386:1397-1408. DOI: 10.1056/NEJMoa2118542
4. Pfizer. EPIC-HR Clinical Study Report Synopsis. ver 1.0; 6 Jun 2022. https://cdn.pfizer.com/pfizercom/clinical%20trials/csr%20synopsis/C4671005%20PDS.pdf?0.pLA3PHeaN0Y1YUR0pPaHOlJOYe5kkh
5. Pfizer. Pfizer Reports Additional Data on Paxlovid® Supporting Upcoming New Drug Application Submission to US FDA. 14 Jun 2022. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-reports-additional-data-paxlovidtm-supporting
6. National Library of Medicine. Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients (EPIC-SR). ClinicalTrials.gov NCT05011513. 12 Dec 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT05011513
7. Pfizer. Clinical Study Report Synopses. Jan 2023. https://www.pfizer.com/science/clinical-trials/data-and-results/trial-results
8. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19 (Protocol). N Engl J Med 2022;386(Suppl). https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2118542/suppl_file/nejmoa2118542_protocol.pdf
9. BC COVID Therapeutics Committee. Clinical Practice Guide for the Use of Therapeutics in Mild-Moderate COVID-19. 10 Jan 2023. http://www.bccdc.ca/Health-Professionals-Site/Documents/COVID-treatment/ClinicalPracticeGuide_Therapeutics_MildModerateCOVID.pdf
10. BC Ministry of Health PLBS Division. Dispensing Paxlovid and Monitoring Adverse Drug Events A Guide for BC Community Pharmacists. Jan 2023. https://www2.gov.bc.ca/assets/gov/health/health-drug-coverage/pharmacare/monitoring-paxlovid-ades-guide.pdf
11. BC COVID Therapeutics Committee. Practice Tool #3 – Drug-Drug Interactions and Contraindications. 1 Sep 2022. http://www.bccdc.ca/Health-Professionals-Site/Documents/COVID-treatment/PracticeTool3_DrugInteractionsContraindications.pdf
12. Wilson M, McDonald E. Drug-drug interactions in older adults prescribed Paxlovid. Therapeutics Initiative webinar. 14 Dec 2022. https://www.ti.ubc.ca/2022/12/14/ti-best-evidence-registration-upcoming-dec-14-best-evidence-webinar-drug-drug-interactions-in-older-adults-with-polypharmacy-prescribed-nirmatrelvir-ritonavir-for-the-treatment-of-covid-19/