[142] La farmacología clínica básica puede mejorar la prescripción

29 May 2023 [142] La farmacología clínica básica puede mejorar la prescripción

Caso clínico 1: Un varón de 69 años recibió pregabalina 300 mg/d y morfina de liberación inmediata (LI) y retardada (LR) (total 30 mg/d) para el tratamiento del herpes zoster doloroso (H. zoster). Desarrolló un «deterioro cognitivo», por lo que su neurólogo le recomendó reducir o suspender ambos fármacos. En estos momentos se encuentra en tratamiento con pregabalina 150 mg/d y morfina 10 mg/d (LI). Presenta sudores y escalofríos leves. Su “deterioro cognitivo” se ha resuelto pero el paciente consulta por nuevos síntomas, que pueden deberse a la abstinencia de opiáceos. Según parece, los síntomas se deben a la retirada de opiáceos y el paciente muestra su deseo de «acabar de una vez». ¿El conocimiento de las vidas medias de los medicamentos ayudará a aconsejarle adecuadamente?

No siempre se valora suficientemente la importancia de la comprensión de la farmacología clínica para un buen cuidado de la salud. La irrupción de nuevas clases de fármacos y los cambios en los planes de estudio han mermado el conocimiento de muchos médicos sobre los medicamentos y no existe un consenso sobre lo que es prioritario aprender.^1-3 A raíz de algunas entrevistas recientes a prescriptores canadienses, se deduce que existe un conocimiento limitado sobre medicamentos, lo que se convierte en un impedimento para la prescripción segura y la deprescripción.⁴ La confianza en los protocolos puede enmascarar la «farmacoignorancia» e, incluso, los médicos con formación específica en farmacología no siempre aplican su conocimiento de manera efectiva a las evaluaciones de medicamentos.⁵ Los conceptos básicos en farmacocinética (FC) pueden parecer ininteligibles pero, el hecho de tenerlos en cuenta o no, puede influir en nuestra práctica clínica diaria. Este número de Therapeutics Letter aborda los principios básicos de FC que pueden ayúdanos a prescribir de manera eficiente y evitar problemas comunes.

¿Cómo puede ayudarnos la farmacocinética en la prescripción?

La farmacocinética consiste en el estudio del proceso de incorporación de los fármacos al organismo, su distribución, metabolismo y eliminación. Nuestro cuerpo tiene “compartimentos” con diferentes características farmacocinéticas: sangre, espacio intersticial, cerebro, hígado, riñón, pulmones, corazón, músculo, grasa, piel, próstata y ojos. Hay condicionantes que pueden afectar de forma importante a la FC como, por ejemplo, la edad, alteraciones genéticas o ambientales, enfermedades que afectan a la absorción (celiacos, intestino corto) o a la excreción (enfermedad renal o hepática grave). Quienes no tengan gusto por las matemáticas, pueden ver la FC como algo intimidatorio,⁶ pero los conceptos más sencillos resultan sorprendentemente útiles cuando se aplican a la prescripción, a la determinación del momento de la revisión clínica y la deprescripción.

El conocimiento del tiempo aproximado que le cuesta a un fármaco alcanzar su concentración máxima en sangre (T_max) ayuda a predecir el inicio de los efectos de los medicamentos de acción rápida (por ejemplo, naproxeno o la mayoría de los antibióticos). El conocimiento del tiempo necesario para que la concentración del fármaco se reduzca a la mitad (T_½) puede sugerir cuál debe ser la duración mínima del tratamiento. También indica en qué momento cabe esperar la aparición de síntomas de abstinencia tras la retirada. En la Tabla se incluyen varios ejemplos ilustrativos. En Therapeutics Letter 134 se mostraba que el uso real de analgésicos a menudo es más prolongado de lo necesario, en comparación con los datos de los ensayos clínicos aleatorizados.⁷

El T_max predice el inicio de los efectos

El T_max es el tiempo que tarda el fármaco en alcanzar la concentración máxima en sangre tras su administración. En la Figura la flecha azul muestra el T_max después de una dosis de un fármaco hipotético. En el caso de los medicamentos orales, el T_max puede depender del contenido del estómago, que puede retrasar el vaciado gástrico. En los fármacos administrados mediante bolo intravenoso (iv), el T_max se alcanza de forma casi instantánea, y algunos medicamentos inhalados se comportan de manera similar (por ejemplo, oxígeno, nicotina, cannabis). La absorción máxima es también inmediata en el caso de inyecciones intramusculares o subcutáneas de opioides, naloxona, epinefrina u otros medicamentos administrados en situaciones de emergencia.

El T_½ predice el tiempo necesario para que el fármaco se acumule o elimine

La vida media (T_½) es el tiempo que transcurre hasta que la concentración del fármaco se reduce a la mitad, después de alcanzar sus niveles máximos en sangre (Figura). La T_½ puede variar sustancialmente, pero su valor medio puede ser útil para predecir la duración de la mayoría de los efectos de los fármacos. En el caso de medicamentos administrados por vía intravenosa, la vida media de distribución (T_½⍺) es importante para anestesistas y profesionales de urgencias (no se muestra en la Figura). Los fármacos liposolubles como el propofol, fentanilo o midazolam se distribuyen rápidamente desde la sangre al cerebro, que recibe el 20% del gasto cardíaco en reposo. Pero estos medicamentos se redistribuyen rápidamente hacia una masa de grasa corporal mucho mayor, situada fuera del cerebro. La disminución de la concentración del fármaco en el cerebro determina la rápida disminución de sus efectos, incluso cuando la mayor parte del fármaco todavía permanece en otras partes del organismo.

La vida media de eliminación (T_{½ elim}) es más relevante para las decisiones clínicas. Normalmente se muestra como T_½ y predice la duración de los efectos de los fármacos orales e intravenosos después de la redistribución. La Figura muestra que la t½ nos indica cuándo se va a alcanzar el “estado estacionario” tras la administración repetida del fármaco, momento en el que se equilibran la incorporación y eliminación del medicamento en el organismo. El “estado estacionario” se suele mencionar entre 4 y 5 veces más que la vida media teórica, y se alcanza después de transcurrir entre 3 y 4 T_½.

Resolución del caso clínico 1: El paciente mostró su preferencia por «acabar con esto» si los síntomas eran consecuencia de la abstinencia. Dado que la t½ de la morfina es de 2-4h, lo peor del cuadro sintomático debería finalizar dentro de las 24h. Con una función renal normal, la t½ media de la pregabalina es de 6h, por lo que puede suspender la pregabalina a continuación de la morfina. Suspendió ambos medicamentos sin intercurrencias. Si hubiera echado de menos alguno de estos fármacos, podría haber reiniciado el tratamiento, alcanzando el “estado estacionario” entre 12-24h después.

Buscando los valores de T_max y T_½ y usándolos en la práctica clínica

Caso clínico 2: Un paciente comenta: “Esa pastilla me ayudó a aliviar el dolor rápidamente, pero desearía no tener que esperar tanto para tomar otra.” ¿Y si estuvieras en su lugar?

Normalmente los valores de T_max y T_½ se obtienen como resultado de la media de los valores observados en estudios pequeños. En ocasiones, hay un amplio rango interindividual y depende (para T_½) de la presencia de polimorfismos genéticos (Tabla). Los valores de FC aparecen en el apartado de “Farmacocinética” de la Ficha Técnica. También puede localizarse mediante una búsqueda específica, por ejemplo, “vida media de ciclobenzaprina” (media 18h). La localización de rangos interindividuales puede entrañar mayor dificultad. Cuando un paciente refiere que los efectos del fármaco desaparecen antes de lo previsto o le duran más tiempo, puede ser que su T_½ difiera de la media.

Resolución del caso clínico 2: “Escuche al paciente: le está diciendo su cinética.” ⁸ Si el fármaco tiene un  T_max breve y T_½ corta, de 1-4 h, considere una dosificación más frecuente o una formulación de acción prolongada.

Recapacitando sobre la eliminación de fármacos

La mayoría de los fármacos se eliminan por metabolismo hepático y/o excreción renal. Cuando la actividad hepato-renal resulta proporcional a la concentración del medicamento en sangre, esto se denomina cinética de “primer orden”. Una vez que se suspende un fármaco, la concentración debería disminuir exponencialmente (Figura). La T_½ sugiere cuándo la concentración será insignificante, aunque la variabilidad interindividual y una disminución de la función renal o hepática nos pueden dar una sorpresa  (Table). Algunas excepciones importantes incluyen el alcohol, fenitoína o paracetamol en sobredosis tóxica. Cuando su concentración satura las vías metabólicas, estos fármacos se eliminan a un ritmo fijo, lo que se conoce como metabolismo de “orden cero”.

Eje vertical: concentración del fármaco después de cada dosis, como % del máximo alcanzado, los valores absolutos dependen de la dosis, el volumen de distribución (Vd) y la masa corporal. Eje horizontal: unidades arbitrarias de T_½. Flecha azul: T_max. Flecha verde: El «estado estacionario» se acerca a 4-5 vidas medias. Línea roja: Disminución exponencial de “primer orden” después de la dosis final (metabolismo no saturado, función hepática/renal constante).

Caso clínico 3: Un varón de 73 años con una tasa de filtrado glomerular (TFG) estimada de 12 ml/min recibió gabapentina 300 mg tid para el tratamiento de una neuropatía diabética dolorosa. Al décimo día, se sentía “demasiado enfermo para asistir a mi cita” pero fue citado y hospitalizado. El video (en Inglés) muestra cómo presumiblemente la farmacocinética afectó a su recuperación de la toxicidad aguda por gabapentina.

Caso clínico 4: Una mujer de 68 años tomó sin querer una dosis excesiva de fenitoína debido al cambio a una nueva presentación farmacéutica que contenía cápsulas con más dosis respecto a la presentación anterior. ¿Cuánto tiempo le costará recuperarse después de dejar de tomar fenitoína? El vídeo (en Inglés) muestra cómo los efectos adversos de los medicamentos se relacionan con la farmacocinética inicial de orden cero.

En un contexto clínico, cuando un paciente está en riesgo por sobredosis y el fármaco tiene una T_½ prolongada o su eliminación puede ser de orden cero, suspenda el fármaco inmediatamente. Espere a que baje la concentración en la sangre y los efectos del fármaco disminuirán.

La Tabla muestra ejemplos para los que es clínicamente útil comprender aspectos básicos de FC.

Formulaciones de “acción prolongada”

Cuando un fármaco de absorción rápida también se elimina rápidamente, el aumento de la T_max puede prolongar sus efectos. La liberación oral controlada o retardada pospone la absorción; la T_½ no cambia. Una vez que se completa la absorción (típicamente en 12-24 h), la concentración del fármaco desciende como cabe esperar. Uno de los hitos de la analgesia en el control del dolor oncológico desarrollado en los años 80 fue el uso de dosis menores de morfina (T_½ 2-4 h). competencia pronto comercializó presentaciones similares. Para muchas personas con dolor no oncológico, la predecible tolerancia y dependencia farmacológica tras el uso prolongado de fármacos a veces derivó en consecuencias graves o incluso fatales.

Se han desarrollado algunas formulaciones de absorción modificada o profármacos para prolongar la patente o buscar una nueva patente sobre un medicamento prácticamente idéntico (algo conocido como “hacer perenne” o “evergreening”).⁹ A Un ejemplo reciente es el profármaco lisdexanfetamina (Vyvanse^®), que se metaboliza a D-anfetamina.¹⁰ Los parámetros farmacocinéticos de ambos fármacos son prácticamente idénticos según los farmacólogos.¹¹ Los parches transdérmicos y los inyectables depot (p. ej., antipsicóticos, esteroides, naltrexona), también pueden prolongar la T_½ pero, al igual que los polimorfismos asociados al metabolismo de los fármacos, es un tema complejo para desarrollarlo en el presente número de Therapeutics Letter.

Tabla: Algunos ejemplos de parámetros farmacocinéticos útiles y variabilidad

Incluye muchos medicamentos recetados con mayor frecuencia en la Columbia Británica

Analgésicos

Drogas CV

Antiepilépticos

Medicamentos psiquiátricos

Antibióticos

Varios otros

Abreviaturas: T_1/2, T_{1/2 elim}: vida media de eliminación; T_½α: vida media de redistribución para fármacos intravenosos; T_max: tiempo hasta la concentración máxima en sangre después de una dosis; h: horas; d: días.

Notas:

1. El tiempo hasta el estado estacionario o la disipación se basa en 4-5 vidas medias (media) y función hepática y renal normal.
2. Los medicamentos se seleccionaron entre los medicamentos recetados con más frecuencia en la Columbia Británica o porque ejemplifican una farmacocinética importante o inusual. La información generalmente proviene de monografías de productos canadienses recientes, excepto cuando se muestra una referencia específica.
3. Esta Tabla se puede modificar en línea. Si piensa en un ejemplo farmacocinético instructivo que pueda ser de interés general, puede enviar un comentario y una referencia de apoyo en respuesta a este número de Therapeutics Letter. Explique por qué cree que se debe agregar otro medicamento, o explique si identifica un error no trivial en la Tabla y proporcione su referencia.

Conclusiones

• El conocimiento de la T_max puede sugerir cuándo evaluar los efectos clínicos de un fármaco (buenos o malos).
• Tras 4-5 vidas medias, se observan los efectos de los fármacos una vez alcanzado el estado estacionario. Cuando se suspende un medicamento, tras un intervalo de tiempo similar, se espera que los efectos desaparezcan o que surjan síntomas por abstinencia.
• Los valores de vida media pueden variar significativamente entre individuos. Los pacientes que refieren una duración de los efectos más corta o larga pueden presentar una cinética de eliminación del fármaco diferente.
• Las características del “estado estacionario” raramente son aplicables a personas enfermas. La insuficiencia renal aguda o la saturación del metabolismo hepático pueden originar una toxicidad peligrosa (por ej., potasio, litio, gabapentina, pregabalina, paracetamol, fenitoína, alcohol).

Therapeutics Letter es miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), una red mundial de boletines de medicamentos independientes que tiene como objetivo promover el intercambio internacional de información de calidad sobre medicamentos y tratamientos.

Bibliografía

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