[146] Apixabán es más seguro y eficaz que rivaroxabán para la fibrilación auricular no valvular

12 Feb 2024 [146] Apixabán es más seguro y eficaz que rivaroxabán para la fibrilación auricular no valvular

Resumen

Antecedentes: La fibrilación auricular no valvular (FANV) supone un incremento del riesgo de fallecimiento y de desarrollar eventos tromboembólicos, lo que requiere tratamiento anticoagulante. Los anticoagulantes orales directos (ACOD) como apixabán y dabigatrán han surgido como alternativas a la warfarina debido a su comodidad de uso. Elegir el ACOD adecuado implica sopesar los beneficios frente a los riesgos, teniendo en cuenta los factores y preferencias del paciente.

 Métodos: Se realizó una revisión sistemática de estudios observacionales que comparan directamente la efectividad y seguridad de apixabán con otros ACOD para FANV. Se analizaron estudios de cohortes con un total de 2.936.126 participantes y se realizó un metanálisis en 27 estudios (N = 2.135.415) que aportaron datos. Se analizaron y compararon los resultados primarios, incluida la mortalidad total, las hemorragias graves y los eventos tromboembólicos, entre los ACOD.

Resultados: Apixabán presentó un menor riesgo de hemorragia mayor en comparación con dabigatrán y rivaroxabán, a la vez que mostró una eficacia similar en la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas. El uso de apixabán se asoció con un riesgo reducido de mortalidad total, accidente cerebrovascular isquémico y hemorragia intracraneal en comparación con rivaroxabán. Apixabán y dabigatrán mostraron similar resultado en mortalidad y en hemorragia intracraneal, pero apixabán mostró superioridad en la prevención de embolia sistémica o accidente cerebrovascular en comparación con dabigatrán.

Conclusiones: La evidencia observacional favorece de forma consistente el uso de apixabán sobre rivaroxabán, dabigatrán y edoxabán como el ACOD de elección para pacientes con FANV que aceptan dosificaciones dos veces al día. Dado su perfil de eficacia y seguridad, particularmente en la reducción de hemorragias graves, apixabán es una opción adecuada para la anticoagulación a largo plazo en pacientes con FANV, respaldada por la reciente disponibilidad de formulaciones genéricas que reducen el coste económico.

 Caso clínico: Paciente de 78 años que desarrolló fibrilación auricular persistente en el hospital después de un reemplazo total de cadera programado. Después de la cirugía, fue tratada con rivaroxabán 20 mg/día para la profilaxis inicial del tromboembolismo. Ya recuperada, su prescripción de rivaroxabán está a punto de caducar. Si ella acepta continuar con la anticoagulación para prevenir eventos embólicos arteriales, ¿qué le recetaría?

Resumen y Conclusiones

• Los estudios observacionales comparativos de eficacia proporcionan evidencia científica consistente para fundamentar la elección de un anticoagulante oral directo (ACOD) para la fibrilación auricular no valvular (FANV).
• En los pacientes con FANV, apixabán presenta un menor riesgo de hemorragias mayores que rivaroxabán o dabigatrán, y es similar a rivaroxabán, pero más eficaz que dabigatrán en la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica.
• En comparación con rivaroxabán, el uso de apixabán se asocia con un menor riesgo de muerte prematura o hemorragia intracerebral.
• Los genéricos han reducido el precio de apixabán y rivaroxabán en un 75%.

Para los pacientes con FANV crónica, se espera que los beneficios potenciales de la terapia con anticoagulantes superen los posibles daños. La FANV puede producir eventos embólicos o hemorrágicos devastadores, por lo que es deseable una toma de decisiones informada y compartida con los pacientes. Pero, ¿cuál de los anticoagulantes alternativos debería elegirse? Este número evalúa la evidencia acumulada desde 2010, momento en el que expresamos un escepticismo inicial sobre la evidencia utilizada para autorizar dabigatrán, el primer anticoagulante oral directo (ACOD). Actualmente, la evidencia científica favorece a apixabán sobre rivaroxabán, dabigatrán y edoxabán, como anticoagulante oral directo de elección para pacientes que aceptan tomar la medicación dos veces al día.

Antecedentes

La FANV afecta aproximadamente al 1-2% de todos los canadienses, pero la prevalencia aumenta drásticamente con la edad (<1,0% hasta los 50 años, 4% a los 65 años y 12% por encima de los 80 años).¹ La FANV se asocia de forma independiente con un incremento de la mortalidad entre 1,5 y 4 veces, principalmente debido a eventos tromboembólicos y disfunción ventricular. En comparación con las personas anticoaguladas, los pacientes con FA no anticoagulados tienen un riesgo de ictus de 3 a 5 veces mayor, aunque los riesgos absolutos dependen de muchos otros factores.²

Sin embargo, los pacientes anticoagulados corren el riesgo de sufrir hemorragia grave o fatal. En Estados Unidos, entre 2007 y 2009, las hemorragias atribuidas a la warfarina causaron un tercio de las casi 100.000 hospitalizaciones de emergencia por reacciones adversas a medicamentos en personas de 65 años o más.³ Un análisis similar en personas mayores en Ontario entre 2006 y 2008 encontró que los anticoagulantes (antes de la aprobación de los ACOD), eran responsables del 15% de los eventos adversos a medicamentos registrados en los Servicios de Urgencias.⁴

La decisión de indicar terapia anticoagulante depende de múltiples factores clínicos, incluido el riesgo previsto de accidente cerebrovascular, antecedentes de hemorragia, función renal y hepática, experiencia previa con medicamentos y objetivos y preferencias del paciente.

Warfarina

La warfarina es un tratamiento eficaz y barato utilizado desde la década de 1950 para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con FANV. Sin embargo, requiere la realización de análisis de sangre periódicos para mantener el índice internacional normalizado (INR) dentro del rango terapéutico objetivo. Hay numerosas interacciones entre medicamentos y alimentos que afectan la eficacia y seguridad de la warfarina.

Anticoagulantes orales directos (ACOD)

En 2010, Health Canada aprobó el inhibidor de la trombina (factor IIa) dabigatrán (Pradaxa) como el primer anticoagulante oral directo (ACOD) para la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con FANV. La aprobación se basó principalmente en un ensayo de gran tamaño controlado y aleatorizado (ECA). El ensayo RE-LY comparó dabigatrán con warfarina, pero no fue doble ciego. Therapeutics Letter 80 analizó el ensayo RE-LY y concluyó que la autorización de dabigatrán a 150 mg dos veces al día era “prematura, farmacológicamente irracional e insegura para muchos pacientes.”⁵ Sin embargo, dabigatrán rápidamente se convirtió en una alternativa popular a la warfarina debido a la gran ventaja de no necesitar la realización de análisis de sangre para el ajuste de dosis.

Entre 2012 y 2016, Health Canada aprobó tres ACOD inhibidores del factor Xa (protrombinasa) para el tratamiento de la FANV: apixabán, rivaroxabán y edoxabán (Tabla 1).

Tabla 1: ACOD aprobados en Canadá para la FANV

Los ECA mostraron que los ACOD son al menos tan seguros y eficaces como la warfarina,⁶ y ahora se recomiendan como terapia de primera línea en pacientes con FANV en quienes está indicada la anticoagulación.¹ Apixabán y rivaroxabán son los ACOD más comúnmente recetados para la FANV. Este es el caso de British Columbia, donde los costes totales en 2023 de apixabán y rivaroxabán fueron de 27.600.000 y 37.400.000 dólares canadienses, respectivamente.⁷ Desde que salieron al mercado los genéricos de apixabán, dabigatrán y rivaroxabán en Canadá durante 2023, el coste anual de apixabán y rivaroxabán ha disminuido en un 75% en ambos casos, frente a una reducción del 25% en dabigatrán.

La Figura 1 y La Figura 2 muestran los cambios en la utilización de ACOD en British Columbia y el coste total de los principios activos
desde 2019 (públicos y privados, sin incluir las tarifas de dispensación).

Elección de un ACOD para la FANV

No existen ensayos clínicos aleatorizados que compararen directamente los ACOD para la FANV, lo que hace imposible elegir un ACOD en base a la evidencia directa.⁸ Esto no ocurre en otras situaciones como la hipertensión, diabetes o depresión.^9-11 La evidencia disponible es indirecta, procedente de metanálisis en red de los ECA pivotales que se hicieron para la aprobación de estos fármacos y que compararon diferentes ACOD con warfarina. Sin embargo, hay importantes diferencias entre estos ECA en las poblaciones estudiadas, estrategias de cegamiento y en la calidad del manejo de la warfarina.⁸ Por otro lado, la investigación de efectividad comparativa que utiliza grandes bases de datos administrativas y una metodología de estudio cada vez más sofisticada proporciona un cuerpo de conocimiento científico
cada vez mayor, que permite comparar los beneficios y daños observados de los cuatro ACOD autorizados en Canadá.

Aclarando la eficacia y seguridad comparada: revisión sistemática de TI

Realizamos una revisión sistemática de estudios observacionales que comparan directamente la efectividad y seguridad de apixabán frente a otros ACOD para el tratamiento de pacientes con FANV (Tabla 2).

Tabla 2: Pregunta PICO y criterios de inclusión del estudio

Identificamos 42 estudios de cohortes (N = 2.936.126). De estos, pudimos realizar un metanálisis de 27 estudios (N=2.135.415) que publicaron el número total de eventos durante los períodos de estudio.¹² Los 15 estudios restantes (N=800.711) solo publicaron las tasas de riesgo (hazard ratio) (HR) para las variables, quedando así excluidas del metanálisis. Etiquetamos los resultados clínicos tal como se definen en los 27 estudios observacionales incluidos en el metanálisis. Aunque estos estudios definen algunas variables manera diferente, los eventos son obviamente clínicamente importantes. Por lo general, pero no siempre, el sangrado mayor se definió como la necesidad de hospitalización, visita a urgencias, necesidad de transfusión o hemorragia en un lugar anatómico crítico (a diferencia de considerar únicamente una disminución de la hemoglobina >20 g/L).^{13, 14}

Resultados

Tabla 3 muestra que apixabán se asoció con menor riesgo de hemorragia mayor que dabigatrán y rivaroxabán. A pesar de tener un riesgo similar de accidente cerebrovascular o embolia sistémica, apixabán se asoció con un menor riesgo de mortalidad total, accidente cerebrovascular isquémico y hemorragia intracraneal en comparación con rivaroxabán. Apixabán y dabigatrán se asociaron con similar mortalidad e incidencia de hemorragia intracraneal. Sin embargo, apixabán se asoció con un menor riesgo de accidente cerebrovascular o embolia sistémica y de accidente cerebrovascular isquémico, en comparación con dabigatrán. Debido a que edoxabán se autorizó más tarde, los datos son insuficientes para comparar la efectividad y seguridad con una confianza equivalente a la de los 3 ACOD autorizados anteriormente. Los resultados obtenidos en tres estudios observacionales publicados sobre edoxabán son básicamente compatibles con los que se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Metanálisis TI de estudios observacionales de ACOD

Las estimaciones de riesgo relativo agrupadas que se muestran en negrita indican diferencias estadísticamente significativas donde el IC del 95 % excluye 1,00.

Discusión

El diseño retrospectivo de los estudios de bases de datos administrativas tiene limitaciones inherentes que impiden establecer relaciones causales con tanta confianza como se puede afirmar a partir de ensayos clínicos aleatorios. Debido a la naturaleza no aleatoria de la evidencia, no podemos excluir la posibilidad de confusión residual y otros sesgos, incluso con el uso de métodos estadísticos innovadores.⁸

En este caso, los estudios de investigación sobre efectividad comparativa son amplios, metodológicamente sólidos y notablemente consistentes. Esto proporciona una guía útil para que los médicos elijan el ACOD más apropiado para sus pacientes. Como apoyo de esta postura, las revisiones sistemáticas anteriores encontraron que los resultados de muchos estudios observacionales de elevado tamaño muestral y bien diseñados de ACOD frente a warfarina eran coherentes con los resultados de los ECA.^{15, 16}

A pesar de requerir una dosificación de dos veces al día, el uso de apixabán ha aumentado mucho más rápido que otros ACOD, de modo que ahora es el ACOD más recetado en British Columbia, EE. UU. y el Reino Unido.¹⁷   La aprobación de genéricos por parte de Health Canada en 2022 ha hecho que apixabán sea aún más atractivo como ACOD de primera elección.

Resolución del caso clínico: Su paciente acepta tomar anticoagulantes a largo plazo, que se revisarán de vez en cuando. Dada la evidencia de que apixabán es al menos tan efectivo y más seguro que los ACOD alternativos, usted prescribe apixabán genérico a modo de prueba, condicionando la continuidad del tratamiento a una buena tolerancia, y a que su paciente acepte tomar una pastilla dos veces al día. Usted le aconseja que tome precauciones para reducir la posibilidad de sufrir hemorragias graves.

Fuentes de datos

We used the following data sources: Utilizamos las siguientes fuentes de datos: BC Ministry of Health [creator] (2023): PharmaNet. BC Ministry of Health [editor]. Data Stewardship Committee (2022).

Descargo de responsabilidad

Todas las inferencias, opiniones y conclusiones sobre los datos de prescripción de BC son responsabilidad de la Therapeutics Initiative de la UBC y no reflejan las opiniones o políticas de los administradores de datos.

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