18 Abr 2024 [149] ¿Qué utilidad tiene el Paxlovid® en 2024?

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Resumen en Términos Sencillos

¿Debería tomar Paxlovid^® para el COVID-19?

EN RESUMEN:

Para la mayoría de las personas con COVID-19, Paxlovid^®:

• NO  le hará sentir mejor más rápido
• NO reduce sus posibilidades de morir o ingresar en el hospital

¿Qué es el Paxlovid^®?

El Paxlovid^® (nirmatrelvir-ritonavir) es un medicamento para algunas personas que tienen COVID-19. Su objetivo es reducir la posibilidad de morir o de hospitalización a causa del COVID-19. Se puede utilizar en personas que:

• han dado positivo por COVID-19 en los últimos 5 días, y
• tienen un alto riesgo de morir o de ir al hospital a causa del COVID-19.

¿Qué significa “alto riesgo”?

Sólo se debe ofrecer Paxlovid^® a personas con alto riesgo. Esto incluye a los siguientes pacientes:

• gravemente inmunocomprometidos (por ejemplo, aquellos que han recibido un trasplante de órganos o están siendo tratados por cáncer de sangre), o
• moderadamente inmunocomprometidos (por ejemplo, aquellos que reciben tratamiento para el cáncer, que toman inmunosupresores, algunas personas con VIH).

Para estas personas, el Paxlovid^® puede reducir las posibilidades de morir o de ingresar en el hospital. Pregúntele a su médico o enfermera si cree que usted podría ser una persona de alto riesgo.

¿Qué pasa si no soy de “alto riesgo”?

Si no se encuentra en las categorías de alto riesgo anteriores, es poco probable que Paxlovid^® le haga sentir mejor más rápido o que reduzca sus posibilidades de morir o de ingreso hospitalario debido al COVID-19. También podría experimentar efectos secundarios al tomar Paxlovid^®. La posibilidad de hospitalización o muerte por COVID-19 en British Columbia es ahora muy baja.

¿Ha cambiado la definición de “alto riesgo”?

Sí. Al principio de la pandemia de COVID-19, se pensaba que ciertos factores hacían que las personas tuvieran muchas más probabilidades de enfermar gravemente a causa del COVID-19. Esto incluía la edad avanzada y enfermedades como derrames cerebrales, diabetes o problemas cardíacos. Hoy en día, la mayoría de las personas están vacunadas o ya han pasado el COVID-19. Es menos probable que las cepas del virus que circulan actualmente hagan enfermar de forma grave, en comparación con las primeras etapas de la pandemia.

¿Tiene efectos secundarios el Paxlovid^®?

Las personas que toman Paxlovid^® tienen más probabilidades de experimentar efectos adversos en comparación con quienes no lo toman. Estos efectos pueden incluir la alteración del gusto, diarrea, dolores musculares o náuseas. Su médico y su farmacéutico deberán verificar si es seguro tomar sus otros medicamentos junto con Paxlovid®. Es posible que deba suspender algunos de sus medicamentos habituales mientras toma Paxlovid^®.

Resumen

Antecedentes: En 2024, el riesgo de hospitalización o muerte por COVID-19 es bajo para la mayoría de las personas menores de 80 años en British Columbia (BC). Sin embargo, para aquellos con alto riesgo de complicaciones, la combinación de fármacos antivirales nirmatrelvir-ritonavir (NMV-r, comercializado como Paxlovid^®) se ha mostrado prometedora para reducir el riesgo combinado de hospitalización y muerte por COVID-19.

 Métodos: Evaluamos la eficacia de NMV-r según los resultados de 3 ensayos clínicos controlados aleatorizados realizados por Pfizer, y de un estudio observacional realizado por Therapeutics Initiative en British Columbia. Además del impacto de NMV-r en la hospitalización o muerte relacionada con COVID-19, consideramos la influencia del estado de vacunación en la efectividad del fármaco.

Resultados: El ensayo EPIC-HR mostró una reducción significativa de la hospitalización y muerte en pacientes no vacunados de alto riesgo durante 2021. Por el contrario, el ensayo EPIC-SR 2021-2022 no encontró ningún beneficio para los pacientes vacunados de menor riesgo. El estudio observacional de BC encontró reducciones de riesgo estadísticamente significativas en grupos de alto riesgo, pero no en un grupo de perfil más amplio. NMV-r no afecta a la duración de los síntomas ni previene la transmisión y no se tiene constancia de que prevenga el COVID de larga duración.

Conclusiones: NMV-r puede beneficiar a los pacientes de alto riesgo con COVID-19, pero ofrece pocas ventajas para las personas vacunadas de menor riesgo. Como Paxlovid^® tiene un coste en Canadá alrededor de 1400 dólares por tratamiento, la rentabilidad es una consideración importante. Los ensayos clínicos en marcha PANORAMIC y CanTreatCOVID pueden proporcionar más información sobre los efectos a largo plazo del NMV-r en la infección por COVID-19 y en la utilización del sistema sanitario.

¿Qué utilidad tiene el Paxlovid^® en 2024?

 Caso clínico: Durante un posible resurgimiento futuro de la pandemia de COVID-19, dos pacientes dan positivo y le piden que les recete un tratamiento antiviral. Uno tiene 47 años, tiene actualizadas sus vacunas contra el COVID, pero tiene sobrepeso y está preocupado por sus pulmones porque fuma. Después de haber pagado impuestos durante años, siente que merece tener acceso al tratamiento. Su segunda paciente tiene 78 años y también está completamente inmunizada, pero tiene diabetes, insuficiencia cardíaca y está en tratamiento por cáncer de mama. ¿Debería recetar Paxlovid^® a los dos o sólo a uno de ellos?

Resumen y Conclusiones

• El riesgo de hospitalización o muerte como resultado de COVID-19 en 2024 es bajo en British Columbia para la mayoría de las personas menores de 80 años.
• Para las personas con alto riesgo de sufrir complicaciones por COVID-19, los resultados del ensayo EPIC-HR y los datos observacionales de BC son congruentes. La combinación de medicamentos antivirales nirmatrelvir-ritonavir (NMV-r), también conocida por su marca Paxlovid^®, reduce el riesgo combinado de hospitalización por COVID-19 y muerte por cualquier causa.
• Por el contrario, las personas vacunadas tienen un riesgo menor y es poco probable que se beneficien.
• NMV-r no acorta los síntomas ni previene la transmisión, y tampoco hay constancia de que prevenga el COVID de larga duración.
• Un ensayo de gran tamaño actualmente en desarrollo en el Reino Unido y un ensayo similar (CanTreatCOVID) en Canadá, pueden proporcionar más información dentro de 1 a 2 años.
• El tratamiento con Paxlovid^® tiene un coste aproximado en Canadá de 1400 dólares por un ciclo de cinco días. Antes de prescribirlo, considere el coste que supone tratar a cientos de pacientes para evitar un solo evento.

Gradualmente ha surgido evidencia sobre quién tiene más probabilidades de beneficiarse del NMV-r para COVID-19

En enero de 2022, Health Canada aprobó la combinación de medicamentos antivirales nirmatrelvir-ritonavir (NMV-r), también conocida por su marca Paxlovid^®. Un año después, Therapeutics Letter 141 proporcionó un análisis provisional de los efectos del NMV-r en la hospitalización por COVID-19 o muerte por cualquier en residentes de British Columbia candidatos a tratamiento.¹

Para entonces, Pfizer había finalizado 3 ensayos clínicos aleatorios (ECA), doble ciego, de NMV-r, como parte de un programa titulado “Evaluación de la inhibición de la proteasa para COVID-19 (EPIC)”. El número de participantes en los ensayos difiere entre lo publicado en un documento del 16 de marzo de 2023 de la FDA de EE. UU.² y los informes de la compañía. Los números que se muestran a continuación provienen de las referencias citadas:

• EPIC-HR: 5 días de NMV-r frente a placebo en 2246 personas no vacunadas con infección COVID-19 confirmada, consideradas de “alto riesgo”, que fueron reclutadas entre el 16 de julio y el 9 de diciembre de 2021 y estaban mayoritariamente infectadas con la variante Delta. Los resultados publicados en línea el 16 de febrero de 2022 mostraron una reducción clínica y estadísticamente significativa del riesgo de hospitalización y muerte en esta población de alto riesgo al inicio de la pandemia.³ Therapeutics Letter 141 resumió estos resultados.¹
• EPIC-SR: 5 días de NMV-r frente a placebo en 1296 personas con infección confirmada, consideradas como de “riesgo estándar”, completamente vacunadas con factores de riesgo de progresión o no vacunadas, reclutadas entre el 25 de agosto de 2021 y el 25 de julio de 2022 e infectadas con las variantes Delta u Omicron. Pfizer anunció mediante una nota de prensa el 14 de junio de 2022 que EPIC-SR no alcanzó el objetivo principal de acortar la duración de los síntomas.⁴ El 14 de agosto de 2023, publicaron los resultados en clinicaltrials.gov⁵ y los resultados oficiales el 4 de abril de 2024.⁶ A continuación, se discuten estos resultados más a fondo.
• EPIC-PEP: 5 o 10 días de NMV-r frente a placebo para la profilaxis post-exposición de 2954 personas con contactos domiciliarios infectados, reclutadas entre el 9 de septiembre de 2021 y el 12 de abril de 2022. Pfizer anunció mediante nota de prensa el 29 de abril de 2022 que la disminución del número de infecciones no fue estadísticamente significativa.⁷ Publicaron los resultados en clinicaltrials.gov el 6 de mayo de 2023⁸ pero aún no han publicado EPIC-PEP de forma completa.

Este número de Therapeutics Letter destaca los resultados finales de nuestro estudio observacional en British Columbia y compara nuestros hallazgos con los resultados del ensayo EPIC-SR recientemente publicado.

¿Qué podemos aprender de los ensayos EPIC?

Los tres estudios EPIC fueron ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ECADC) diseñados, patrocinados y realizados por Pfizer.

EPIC-HR (“Alto Riesgo”) incluyó pacientes no vacunados con alto riesgo de sufrir complicaciones por COVID-19, con patologías que incluían inmunosupresión, tabaquismo, enfermedades cardiovasculares y cáncer.³ La edad media fue de 46 años y el 13% de los participantes tenían 65 años o más. La variable principal fue la combinación de hospitalización por COVID-19 o muerte por cualquier causa, medidos 28 días tras la fecha de reclutamiento. NMV-r redujo el riesgo absoluto en un 5,6%, con un intervalo de confianza del 95% entre el 4,0% y 7,2%, con un número necesario a tratar (NNT) = 18 para prevenir una hospitalización o muerte. (Tabla)

Por el contrario, EPIC-SR (“Riesgo Estándar”) incluyó pacientes sin los factores de alto riesgo de los participantes del EPIC-HR. En este ensayo, el 57% estaban completamente vacunados contra el COVID-19, la edad media fue de 42 años y solo el 5% tenía 65 años o más.⁶ La variable principal fue el tiempo hasta la resolución de los síntomas. La hospitalización por COVID-19 o la muerte por cualquier causa fueron variables secundarias. No se observaron diferencias en ninguna de estas variables. (Tabla)

Es importante tener en cuenta que EPIC-HR se realizó en personas no vacunadas durante la ola Delta de la pandemia de COVID-19. EPIC-SR también incluyó a un 43% de participantes no vacunados y se superpuso a las ondas Delta y Omicron. Por tanto, se desconoce en qué medida los resultados de EPIC son aplicables a pacientes vacunados en 2024 o posteriormente, y a personas infectadas con una variante de Omicron.

El ensayo EPIC-PEP también abarcó el período de prevalencia de la variante Delta y luego Omicron.⁸ Si bien estos resultados no han sido publicados, la FDA concluyó que la diferencia observada de una tasa de infección a corto plazo del 2,4%-2,6% entre los contactos domiciliarios de pacientes infectados tratados con NMV-r frente al 3,9% de los que recibieron placebo, no fue ni clínica ni estadísticamente significativa.²

Un desafío para comprender los resultados del ensayo EPIC es si la edad avanzada, por sí misma, aumenta la incidencia de los efectos graves del COVID-19 que pueden reducirse con el tratamiento con NMV-r. EPIC-HR definió como de “alto riesgo” a cualquier persona mayor de 60 años, pero los participantes no estaban vacunados (durante el segundo año de la pandemia).⁹ Los resultados del ensayo hacen referencia solo a 268 personas ≥65 años.³ En EPIC-SR, cualquier persona ≥18 años sin comorbilidades de alto riesgo era elegible y se consideraba de “riesgo estándar” de complicaciones por COVID-19.¹⁰ Esto incluyó a 65 personas ≥ 65 años que estaban completamente vacunadas; la mayor tenía 87 años. Por lo tanto, la edad por sí sola es, en el mejor de los casos, un factor de riesgo de COVID-19 arbitrario, y debe considerarse en conjunto con otros factores de riesgo como el estado de vacunación y las comorbilidades.

Estudio observacional de NMV-r en BC: resultados finales

Los investigadores de Therapeutics Initiative utilizaron datos del Ministerio de Salud de British Columbia para analizar el riesgo hospitalización por COVID-19 o muerte por cualquier causa, medido a los 28 días del tratamiento.¹¹ Estas variables son las mismas que se utilizaron en el estudio EPIC-HR. Para minimizar el sesgo de confusión, limitamos nuestro análisis al subconjunto de residentes de British Columbia a quienes se les administró NMV-r (“casos índice”) y para quienes pudimos emparejar a una persona (control) de la misma edad (±2 años), sexo y que tuvo una infección por COVID-19 confirmada por laboratorio dentro del mes posterior al caso índice emparejado. También hicimos emparejamientos por puntuaciones de propensión, un método farmacoepidemiológico común para controlar los desequilibrios en las comorbilidades entre grupos.

Estudiamos 4 grupos de pacientes, de los cuales 3 incluían personas consideradas “clínicamente extremadamente vulnerables” (CEV) en virtud de enfermedades previamente seleccionadas a principios de 2021 para priorizar el uso de las vacunas COVID-19. Los primeros 2 grupos incluyeron personas ≥18 años con inmunosupresión grave (CEV1) o moderada (CEV2). Un tercer grupo (CEV3) estaba compuesto por personas no inmunocomprometidas pero con enfermedades que condicionan un alto riesgo de complicaciones por COVID-19. Un cuarto grupo de “Elegibilidad Ampliada” permitió un acceso más amplio al NMV-r.

Los criterios de elegibilidad de BC para el tratamiento con NMV-r, actualizados en noviembre de 2023, están disponibles en línea.¹² Sin embargo, pueden variar según la evidencia acumulada desde 2021 sobre su eficacia y eficiencia, tal como sugirió el Comité Canadiense de Expertos en Medicamentos en enero de 2024.¹³

La Tabla de abajo combina los resultados de los estudios DBRCT EPIC-HR y EPIC-SR con los hallazgos observacionales de pacientes de British Columbia con una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva, que eran elegibles y recibieron NMV-r, y que fueron emparejados con controles seleccionados entre el 1 de febrero de 2022 y el 3 de febrero de 2023, cuando la mayoría de los habitantes de British Columbia estaban completamente vacunados. La edad media de estos pacientes y controles de BC fue 70 años.

En comparación con los controles que no recibieron NMV-r, el tratamiento se asoció con reducciones del riesgo absoluto estadísticamente significativas en la variable combinada del 2,5% en el grupo CEV1 y del 1,7% en el grupo CEV2. Hubo una reducción del riesgo absoluto no estadísticamente significativa del 1,3% en el grupo CEV3, pero un aumento del riesgo absoluto no estadísticamente significativo en el grupo de Elegibilidad Ampliada. En este grupo, la cohorte de BC más similar a las personas estudiadas en el ensayo EPIC-SR, nuestros resultados tampoco identificaron un beneficio de NMV-r (Paxlovid^®).

¿Qué podemos decirles a los pacientes que contraen COVID-19?

Para la mayoría de las personas en British Columbia, el riesgo de hospitalización por COVID-19 o muerte por COVID-19 es ahora muy bajo. En octubre de 2023, los científicos del Centro para el Control de Enfermedades de British Columbia publicaron su análisis de los riesgos de resultados graves tras la primera infección entre los residentes del Lower Mainland de British Columbia.¹⁴ El intervalo de tiempo estudiado más reciente fue del 31 de julio al 3 de diciembre de 2022.

Se estimaron los siguientes riesgos para las personas recién infectadas con COVID-19 a finales de 2022:

Edades de 60 a 69 años:

• muerte: alrededor de 3 casos por 10.000 infectados (18 casos en 69.830 personas);
• hospitalización por COVID-19: alrededor de 16 casos por 10.000 (112 eventos).

Edades de 70 a 79:

• muerte: alrededor de 11 casos por 10.000 (35 eventos entre 31.440 personas);
• hospitalización por COVID-19: alrededor de 73 casos por 10.000 (228 eventos).

Teniendo en cuenta estas estimaciones, incluso si manejamos la hipótesis de que NMV-r pudiera haber reducido el riesgo de muerte u hospitalización en un 50% en personas de 70 a 79 años (para lo cual no existe evidencia), el número necesario a tratar (NNT) para prevenir una muerte durante la segunda mitad de 2022 habría sido de unos 1800. Para evitar una hospitalización, el NNT habría sido de aproximadamente 275. Los autores del BCCDC enfatizan que sus estimaciones se refieren a personas infectadas por primera vez.¹⁴ Sin embargo, el riesgo de desarrollar problemas graves puede ser aún menor (y los NNT correspondientes aún mayores) entre las personas que están completamente vacunadas y también han adquirido inmunidad natural frente a la infección por COVID-19.

Los ensayos clínicos aleatorios EPIC-SR y EPIC-PEP no demostraron que NMV-r pueda reducir la duración de los síntomas ni prevenir el COVID-19. Actualmente, tampoco hay evidencia de que el tratamiento temprano con NMV-r para la infección aguda por COVID-19 pueda prevenir el COVID de larga duración.¹³ Tampoco sabemos si NMV-r puede prevenir la hospitalización de las personas que habitualmente viven en residencias de ancianos.

NMV-r depende del ritonavir para prolongar la vida media de nirmatrelvir mediante una potente inhibición de CYP3A, una importante enzima metabolizadora de fármacos en el hígado y el intestino delgado.¹⁵ Debido a que CYP3A metaboliza aproximadamente la mitad de los fármacos utilizados habitualmente, hay que prestar especial atención a la posible toxicidad de NMV-r por interacción de otros medicamentos con la enzima antes mencionada. Los efectos adversos más comunes son alteración del gusto y diarrea, pero los pacientes deben saber que NMV-r también es potencialmente peligroso para algunas personas.

¿Se publicará más información de los ECA?

El ensayo PANORAMIC es un estudio de elevado tamaño muestral, abierto, financiado con fondos públicos en el Reino Unido, y diseñado y dirigido desde la Universidad de Oxford.¹⁶ Comenzó evaluando los efectos del tratamiento temprano de la COVID-19 con molnupiravir, un fármaco antiviral diferente autorizado en el Reino Unido, entre diciembre de 2021 y finales de abril de 2022. De las 25.708 personas incluidas (edad media de 57 años, con un 94% que había recibido al menos 3 dosis de vacuna), molnupiravir no previno la hospitalización o la muerte, en comparación con la atención habitual solamente.¹⁷ Tampoco fue coste-efectivo para su utilización general.¹⁸ Molnupiravir no está aprobado en Canadá excepto para su uso en ensayos clínicos.¹⁹

Entre abril de 2022 y el final del reclutamiento (28 de marzo de 2024), los investigadores del ensayo PANORAMIC también asignaron al azar a 3516 participantes a NMV-r frente a atención habitual, con un seguimiento abierto.²⁰ Esta parte del ensayo PANORAMIC proporcionará información adicional sobre NMV-r, incluido si el fármaco es eficaz en la reducción de la duración de los síntomas a largo plazo y si reduce el uso de recursos sanitarios a los 3 y 6 meses después del tratamiento.^16,21

Los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR), Health Canada y la Agencia de Salud Pública de Canadá promovieron un ensayo similar, CanTreatCOVID, que comenzó a aleatorizar pacientes canadienses a NMV-r o atención habitual en enero de 2023.²² El protocolo del ensayo coincide con el enfoque práctico de PANORAMIC, donde los propios pacientes pueden solicitar su inclusión en el estudio a través de una página web, o bien, sus médicos les invitan a participar. Cualquier persona de 50 años o más con un test positivo en la prueba de COVID-19 es candidato a participar, así como los adultos más jóvenes con enfermedades crónicas. Los pacientes pueden solicitar su inclusión en www.cantreatcovid.org, y se esperan resultados preliminares para 2025. El sitio web del estudio muestra que 454 canadienses se habían inscrito hasta el 17 de abril de 2024.

¿Merece la pena el coste del tratamiento con NMV-r?

Esta es una pregunta importante para un medicamento caro. En Canadá, un tratamiento de cinco días de Paxlovid^® tiene un coste aproximado de 1400 dólares (incluida la dispensación).¹³ Actualmente, aproximadamente 300 personas toman NMV-r cada semana en BC. Una utilización similar podría alcanzar los casi 22 millones de dólares al año. La demanda de recursos sanitarios siempre es elevada y el dinero dedicado a medicamentos se detrae de otros recursos sanitarios. Si lo ponemos en perspectiva, el coste de 1400 dólares se aproxima al coste de una intervención quirúrgica de colecistectomía o hernia, al de la vacunación de unas 75 personas contra el COVID-19 o al coste de unas 40 visitas habituales al médico de familia.

Resolución del caso clínico: Es poco probable que su paciente de 47 años se beneficie del NMV-r, por lo que usted decide revisar su historial de vacunación contra la COVID-19 y le informa sobre las opciones y recomendaciones de refuerzo actuales. Sin embargo, su mujer de 78 años puede tener un riesgo sustancialmente mayor de sufrir complicaciones por COVID-19 debido a sus enfermedades crónicas preexistentes y cumple con los criterios propuestos recientemente por el Comité Canadiense de Expertos en Medicamentos.¹³ Una vez más, usted revisa su estado de vacunación pero, como sus síntomas comenzaron ayer y el test dio positivo, le receta NMV-r después de comprobar que no se espera que interaccione con su tratamiento farmacológico habitual.

Perfil de prescripción

Los médicos de atención primaria y enfermeras de British Columbia pueden registrarse en una plataforma segura para acceder a sus propios perfiles de prescripción personalizados (8 temas disponibles actualmente y se están produciendo más). Si tiene derecho a ello y ya se ha registrado, inicie su sesión para ver sus perfiles.

Therapeutics Letter es miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), una red mundial de boletines de medicamentos independientes que tiene como objetivo promover el intercambio internacional de información de calidad sobre medicamentos y otras terapias.

Bibliografía

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