17 Mar 2025 [153] Triple terapia para la EPOC: es complicado entender la evidencia

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Resumen en Términos Sencillos

Preguntas y respuestas sobre el tratamiento de la EPOC

¿Qué es la EPOC?

EPOC significa enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Es una afección pulmonar que dificulta la respiración, principalmente causada por el tabaquismo. Puede empeorar con el tiempo y causar enfermedades graves e incluso la muerte.

¿Cómo se trata habitualmente la EPOC?

Los médicos recetan inhaladores para ayudar a abrir las vías respiratorias y facilitar la respiración. Existen dos tipos principales de inhaladores:

• Terapia dual: Contiene dos tipos de medicamentos de acción prolongada para relajar las vías respiratorias.
• Terapia triple: Añade un tercer medicamento (un esteroide) para reducir la inflamación bronquial.

¿Qué dicen las investigaciones sobre la terapia triple?

Algunas guías de práctica clínica sugieren administrar la terapia triple para pacientes de “alto riesgo”. Se entiende por pacientes de “alto riesgo” a los que han tenido al menos dos episodios moderados o al menos uno grave de EPOC en el último año. Los episodios graves implican una visita a urgencias o ingreso hospitalario. En ocasiones, se prescribe la terapia triple si la terapia dual no ayuda al paciente a sentirse mejor. Sin embargo, para quienes acaban de descubrir que tienen EPOC, no hay evidencia sólida que respalde la terapia triple. No parece reducir los brotes y los daños incluyen una mayor probabilidad de neumonía e incluso la muerte.

¿Se deben usar análisis de sangre para decidir sobre la terapia triple?

Los médicos pueden solicitar una prueba de eosinófilos en sangre (un tipo de glóbulo blanco) para determinar si los esteroides podrían ser útiles. Sin embargo, los estudios realizados no han demostrado que esta prueba sea útil.

¿Cuál debería ser el enfoque del tratamiento para la EPOC?

Para las personas con EPOC, los pasos más importantes son:

• Quienes fuman, deben intentar dejar de fumar.
• El paciente y el médico deben tomar una decisión conjunta sobre el tratamiento después de analizar los beneficios y los perjuicios.
• Valorar la posibilidad de poner alguna vacuna que pudiera reducir el riesgo de contraer una infección.
• Aprender a usar el inhalador correctamente para obtener los mejores resultados.

Resumen

Introducción: Las recientes guías canadienses e internacionales para el manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) recomiendan la terapia triple en un solo inhalador (antagonista muscarínico de acción prolongada/agonista beta de acción prolongada/corticosteroide inhalado) como tratamiento de primera línea o como complemento a la terapia dual para pacientes de “alto riesgo” que hayan experimentado al menos una exacerbación grave o dos moderadas durante el año anterior. Si bien difieren en cuanto a otros criterios de elegibilidad para la terapia triple, estas nuevas recomendaciones podrían aumentar las prescripciones inapropiadas. En British Columbia, la terapia triple con un solo inhalador está aumentando rápidamente.

Objetivos: El presente número de Therapeutics Letter analiza críticamente la evidencia disponible sobre la terapia triple para pacientes con EPOC de “alto riesgo”.

Resultados: Ningún ensayo clínico aleatorizado y controlado (ECA) ha evaluado la terapia triple de primera línea en personas recién diagnosticadas de EPOC. Tres ECA incluyeron a pacientes de “alto riesgo” (N=20.396), con una media de 8 años tras el diagnóstico de EPOC. La mayoría ya utilizaban corticoides inhalados y muchos tenían antecedentes de asma. Los resultados no son extrapolables a pacientes sin tratamiento previo tratados inicialmente con terapia triple. La evidencia de los ECA sobre la reducción de las exacerbaciones con la terapia triple no resulta convincente. Al igual que el Comité Asesor de la FDA de EEUU, no pudimos confirmar que la terapia triple redujera la mortalidad. Además, datos retrospectivos de la práctica clínica real indican que la terapia triple no logra una reducción significativa de las exacerbaciones, pero sí aumenta la neumonía y la mortalidad total.

Conclusiones: La evidencia actual no respalda la triple terapia como primera línea en pacientes con EPOC sin tratamiento previo, ni la adición rutinaria de corticoides inhalados en personas que ya utilizan un inhalador LAMA/LABA. Los médicos deben priorizar el abandono del hábito de fumar, la inmunización y la optimización de la técnica de uso de inhaladores respecto a la intensificación farmacológica, y garantizar una toma de decisiones compartida basada en evidencia.

Triple terapia para la EPOC: es complicado entender la evidencia

Caso clínico: Un fumador de 63 años se queja de falta de aire al hacer ejercicio y de tos productiva frecuente. Un amigo le prestó un inhalador de salbutamol y cree que le ayuda un poco a respirar. En una espirometría, su cociente FEV1/FVC posbroncodilatador fue de <0,7 y confirmó una obstrucción irreversible del flujo aéreo. Nunca fue asmático y un hemograma reciente mostró eosinófilos de 100/µL (normalmente 0-500/µL o en algunos laboratorios de 0-700/µL). Su compromiso de dejar de fumar le alegra el día, y quedan para hablar sobre vacunas y actividad física. Pero ha oído que una guía reciente recomienda la terapia con tres inhaladores. ¿Debería prescribirla?

Resumen y Conclusiones

• No hay ECA que hayan estudiado los efectos de la terapia triple de primera línea en pacientes con EPOC sin tratamiento previo, incluidas las personas consideradas de “alto riesgo” de exacerbación.
• Independientemente del recuento de eosinófilos en sangre, no hay evidencia suficiente de que la terapia triple, en comparación con la terapia broncodilatadora dual, reduzca la mortalidad o las exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC.

El número 145 de Therapeutics Letter recomendó minimizar los corticosteroides inhalados (CIs) para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).¹ Se realizó una revisión exhaustiva, con la participación de expertos académicos externos, que concluyó a finales de 2022. A principios de 2023, la distribuimos a un grupo aleatorio de prescriptores de atención primaria registrados en el programa Portrait. En diciembre de 2023, publicamos el número de Therapeutics Letter y lo distribuimos de forma tardía a los prescriptores asignados aleatoriamente para ello.

Tras una evaluación crítica detallada de la evidencia de ensayos clínicos disponible en 2018, a principios de 2019 concluimos que, para la mayoría de los pacientes con EPOC, el riesgo de sufrir daños graves con los CIs supera los limitados beneficios conocidos en la reducción de síntomas o las exacerbaciones. No observamos ninguna reducción de la mortalidad con los CIs.² Al igual que otros autores, reconocimos la posible superposición de la EPOC con el asma, que a veces se refleja en un recuento elevado de eosinófilos en sangre.

Como recomendación práctica para atención primaria, concluimos lo siguiente: “Es razonable intentar suspender los CIs en pacientes clínicamente estables con exacerbaciones poco frecuentes. En pacientes con eosinófilos superiores a 300/µL en un hemograma completo, primero se debe reducir gradualmente la dosis de los CI durante unos meses.”

Therapeutics Letter 145 señaló que, entre 2017 y 2021, el 27% de los residentes de British Columbia que iniciaron terapia farmacológica con inhaladores para la EPOC comenzaron con un inhalador que contenía CIs. No se planteó la adición de CI (“triple terapia”) después de una respuesta clínica inadecuada a la terapia dual con un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) y un agonista beta de acción prolongada (LABA).

Tras su publicación, un neumólogo canadiense comentó que nuestras conclusiones diferían de las recomendaciones de una nueva guía de la Sociedad Torácica Canadiense (Canadian Thoracic Society, CTS), publicada en internet en septiembre de 2023.^1,3

Este número de Therapeutics Letter analiza nueva evidencia adicional de ensayos controlados aleatorizados (ECA) sobre la terapia triple con un solo inhalador para pacientes con EPOC.⁴ Se revisa la evidencia relevante para las recomendaciones recientes de las guías de práctica clínica de iniciar la terapia triple en pacientes sin tratamiento previo o de añadir CIs a la terapia broncodilatadora dual en pacientes considerados de “alto riesgo” de exacerbación. Explicamos por qué nuestras conclusiones siguen difiriendo de las guías actualizadas por la CTS en 2023 y en noviembre de 2024 de las de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD 2025). Las guías asignan el término “alto riesgo” a los pacientes que, en el último año, han experimentado al menos dos exacerbaciones de la EPOC moderadas o, al menos, una grave. Una «exacerbación moderada» implica tratamiento con antibióticos o corticosteroides orales, mientras que una «exacerbación grave» requiere una visita a urgencias u hospitalización. Se señala entre comillas “alto riesgo” para recordar a los lectores que esta clasificación solo se puede aplicar retrospectivamente.

Inhaladores de triple terapia aprobados en Canadá

En Canadá hay dos inhaladores de triple terapia aprobados para la reducción de las exacerbaciones y la obstrucción del flujo aéreo en pacientes con EPOC que no reciben un tratamiento adecuado con combinaciones de CI/LABA o LAMA/LABA:^5-8

• Trelegy Ellipta (furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol)
• Breztri Aerosphere (budesonida/glicopirrolato/fumarato de formoterol)

El coste anual actual en British Columbia (sin incluir los gastos de dispensación) es de 1810 dólares para Trelegy Ellipta y 1670 dólares para Breztri Aerosphere.⁹

Para las personas que experimentan disnea persistente y tienen un “alto riesgo” de exacerbación a pesar de la terapia máxima con LAMA/LABA, las guías de British Columbia de 2025 y de la CTS de 2023 recomiendan añadir CIs como tratamiento adicional a la triple terapia.^2,10 La actualización de la guía GOLD 2025, publicada en noviembre de 2024, recomienda añadir CIs solo si los eosinófilos son ≥100/µL, pero especifica que la evidencia «favorece firmemente su uso» solo con eosinófilos ≥300/µL.¹¹ Para comodidad del paciente, CTS y GOLD recomiendan un solo inhalador. Todas las guías enfatizan la importancia crucial de dejar de fumar, recibir las vacunas adecuadas, mantener una buena condición física y demostrar y practicar una técnica eficaz de inhalación.

La guía CTS 2023 añadió una nueva recomendación para la triple terapia como tratamiento inicial para pacientes con EPOC con “alto riesgo” de exacerbación, independientemente del recuento de eosinófilos. Dependiendo de cómo interpreten los prescriptores el concepto de “alto riesgo”, la adopción de las nuevas recomendaciones de la guía podría aumentar sustancialmente la prescripción de LABA/LABA/CI como terapia inicial. Pero ¿es esto preferible a reservar la triple terapia para personas en quienes los beneficios probablemente superen los daños, en particular la neumonía grave?

Desde su introducción en 2018, la dispensación de inhaladores de triple terapia para personas diagnosticadas con EPOC en British Columbia ha aumentado de forma constante.¹² (Figura) Esto probablemente no se limita a las personas con EPOC de “alto riesgo”. Los costes combinados de ambos inhaladores triples (sin margen de beneficio ni costes de dispensación) alcanzaron casi los 14 millones de dólares en 2024 para poco menos de 14.000 personas. De esta cantidad, PharmaCare pagó 6,65 millones de dólares con fondos públicos.

Figura: Inhaladores de triple terapia para la EPOC en British Columbia (2018-2024)

Usuarios anuales y coste total (público más privado) de inhaladores únicos de triple terapia (Trelegy Ellipta y Breztri Aerosphere) para la EPOC en British Columbia. Entre 2019 y 2024, el uso de estos inhaladores aumentó un 23 % anual. Esto podría reflejar una transición de la terapia triple multidispositivo a inhaladores individuales.

Recomendaciones actuales de las guías sobre la triple terapia

La actualización de GOLD 2025, publicada en noviembre de 2024, reitera que “no existe evidencia de alta calidad, como ensayos controlados aleatorizados, que respalde las estrategias iniciales de tratamiento farmacológico en pacientes de reciente diagnóstico”. Su nueva “recomendación práctica” para pacientes definidos como de “alto riesgo” es considerar el recuento de eosinófilos en sangre al decidir si iniciar el tratamiento con CIs.¹¹ A pesar de la salvedad de que “no existen datos directos sobre el inicio de la triple terapia en pacientes de reciente diagnóstico”, la guía GOLD 2025 recomienda considerar la triple terapia como primera línea de tratamiento en pacientes con eosinófilos ≥300/µL. En pacientes de “alto riesgo” que ya reciben terapia LAMA/LABA, se recomienda escalar a triple terapia si los eosinófilos son ≥100/µL, pero utilizar azitromicina o roflumilast cuando los eosinófilos son <100/µL.

Sin embargo, ningún ECA ha evaluado el uso del recuento de eosinófilos en sangre como factor a la hora de decidir si añadir tratamiento con CIs a pacientes de cualquier nivel de gravedad, incluida la EPOC definida como de “alto riesgo”.

En cambio, la guía canadiense (CTS) recomienda la triple terapia como primera línea de tratamiento en pacientes con muchos síntomas y deterioro grave de la salud con “alto riesgo” de exacerbaciones, independientemente del recuento de eosinófilos. En personas con disnea persistente con riesgo «alto»,/i> o «bajo» de exacerbación a pesar de la terapia dual LAMA/LABA, la guía CTS recomienda intensificar la terapia a triple terapia.²

Tres ECA sobre triple terapia

Tres ECA doble ciego de 52 semanas de duración evaluaron la triple terapia en un solo inhalador frente a la doble terapia en un solo inhalador (LAMA/LABA o CI/LABA) en pacientes con EPOC con síntomas moderados o graves y antecedentes de exacerbaciones moderadas o graves en los 12 meses previos al reclutamiento en el estudio.^13-14 (Tabla).

Tabla: ECA doble ciego de terapia triple con un solo inhalador versus terapia dual

¿Respalda la evidencia de los ECA la terapia triple como primera línea de tratamiento?

Ningún ECA ha evaluado el inicio con terapia triple en un solo inhalador en pacientes con EPOC de reciente diagnóstico o sin tratamiento previo con alto riesgo de exacerbaciones. Los tres ECA descritos en la Tabla incluyeron pacientes con una duración media de 8 años desde el diagnóstico de EPOC. Su variable principal fue la incidencia de exacerbaciones moderadas o graves. Al inicio, casi todos los pacientes (92-100%) ya recibían terapia inhalatoria, incluyendo un 65-80% tratado con un inhalador con CIs (terapia doble o triple). En los dos ensayos más grandes, IMPACT y ETHOS, el 40% de los participantes ya utilizaban terapia triple cuando fueron aleatorizados a continuar con la terapia triple o reducirla a terapia dual. Los resultados de estos ECA no pueden extrapolarse a pacientes sin tratamiento previo en quienes se considera la terapia triple como tratamiento de primera línea.

¿Respalda la evidencia de los ECA la transición gradual de la terapia dual broncodilatadora a la triple?

Exacerbaciones: En comparación con la terapia dual LAMA/LABA, los ensayos IMPACT, ETHOS y TRIBUTE encontraron que la terapia triple logró reducciones del riesgo relativo del 15-25% en las exacerbaciones anuales moderadas o graves. A lo largo de un año, esto se traduce en las siguientes reducciones estimadas del riesgo absoluto (RRA) de exacerbación y el número necesario a tratar (NNT):¹⁶

• ETHOS: RRA 2,9%, IC95%: -0,1%-5,9% (no estadísticamente significativo);
• IMPACT: RRA 3,3%, IC95%: 0,7%-6,0%, NNT 30;
• TRIBUTE: RRA 9%, IC95%: 4%-14%, NNT 11.

Sin embargo, un importante fallo en el diseño del estudio socava la validez interna y externa de los dos ECA más grandes: IMPACT y ETHOS (N combinado = 18,864). IMPACT y ETHOS incluyeron pacientes con antecedentes de asma y, al inicio del estudio, el 70% y 80% de todos los participantes, respectivamente, utilizaban inhaladores con corticosteroides inhalados.

Las reducciones observadas en las exacerbaciones no aportan evidencia convincente a favor de la triple terapia por dos razones importantes. En primer lugar, la interrupción abrupta de los corticosteroides inhalados en los pacientes del grupo control de IMPACT y ETHOS podría haber causado efectos adversos de abstinencia. En segundo lugar, y posiblemente relacionado con la interrupción de los corticosteroides inhalados, los pacientes con doble terapia tuvieron mayor probabilidad de perderse durante el seguimiento respecto a los pacientes con triple terapia. El hecho de excluir a los participantes del análisis en los ECA, a menudo se traduce a estimaciones sesgadas de los efectos del tratamiento.¹⁷ Estos factores limitan la extrapolación de los resultados de IMPACT y ETHOS a la práctica clínica real.

Mortalidad: Las guías CTS 2023 y GOLD 2025 sostienen que la triple terapia, en comparación con LAMA/LABA, reduce la mortalidad y las exacerbaciones en personas con EPOC de moderada a grave y antecedentes de exacerbaciones. Las publicaciones originales y secundarias de IMPACT y ETHOS concluyeron que la triple terapia redujo la mortalidad, en comparación con LAMA/LABA.^13,14,18,19 El ensayo clínico aleatorizado TRIBUTE, mucho más pequeño, observó 16/764 (2,1%) muertes en el grupo de triple terapia, frente a 21/768 (2,7%) con doble terapia (diferencia no significativa).¹⁵ La combinación de los resultados de los tres ensayos clínicos aleatorizados arroja una estimación de mortalidad agrupada que favorece la triple terapia en personas con exacerbaciones previas: reducción del riesgo absoluto del 0,99% (IC95%: 0,42%-1,56%), NNT de 101 (IC95%: 64-238) durante un año.⁴

¿Es real el aparente beneficio en la mortalidad?

Tanto en el ensayo IMPACT como en ETHOS, se observó un exceso de muertes y exacerbaciones en el grupo LAMA/LABA, en comparación con la terapia triple, que ocurrió durante los primeros 90 días de seguimiento.^20,21 Esto incluye el intervalo de 30 días en el que los efectos biológicos de la retirada abrupta de corticosteroides serían máximos. Durante los 9 meses restantes de seguimiento, no se observó ningún beneficio de la terapia triple.^4,20,21 Por lo tanto, el supuesto beneficio de la terapia triple frente a la terapia con inhaladores dobles probablemente se deba a la retirada abrupta de CIs en el grupo LAMA/LABA. Esta es una de las razones por las que el Comité Asesor de la FDA rechazó específicamente la afirmación de que la terapia triple reduce la mortalidad,^22,23 y por las que las fichas técnicas canadienses sobre inhaladores triples^5,6 y las decisiones regulatorias de Health Canada^7,8 tampoco sugieren un beneficio en la mortalidad.

Estudio observacional retrospectivo en la práctica clínica

Un estudio observacional reciente de alta calidad evaluó la efectividad en la práctica clínica de la terapia triple en un solo inhalador frente a la terapia LAMA/LABA en un solo inhalador en casi 31.000 pacientes con EPOC de atención primaria mayores de 40 años en el Reino Unido.²⁴ Desde el 15 de septiembre de 2017 (fecha en que se comercializó por primera vez un inhalador triple en el Reino Unido) hasta 2020, los investigadores compararon a 4.106 nuevos usuarios de la terapia triple con 29.702 personas a las que se les prescribió LAMA/LABA. Los pacientes no habían recibido corticosteroides inhalados. Durante el año anterior, el 58% había utilizado LAMA, LABA o ambos; el 42% no había utilizado broncodilatadores de acción prolongada; el 35% había utilizado un corticosteroide sistémico. Los pacientes fueron seguidos en la base de datos UK Clinical Practice Research Datalink durante un máximo de un año, con una media de tratamiento continuo de 6 meses en cada grupo. Los investigadores utilizaron el ajuste mediante ponderación del puntaje de propensión para hacer que los dos brazos de tratamiento fueran comparables y reducir los efectos de confusión inherentes a los estudios observacionales.

En comparación con LAMA/LABA en un solo inhalador, la triple terapia en un solo inhalador, incluyendo corticosteroides inhalados, presentó un riesgo similar de eventos en la variable principal, una primera exacerbación moderada o grave (HR ajustado: 1,08 [IC95%: 1,00-1,16]). Este hallazgo, basado en pacientes no tratados previamente con un CI, evitando los efectos de confusión de la retirada abrupta de CI, difiere de las reducciones en las exacerbaciones moderadas o graves descritas en los ensayos IMPACT y ETHOS. La triple terapia aumentó la mortalidad por todas las causas (HR ajustado: 1,53 [IC95%: 1,30-1,79]) y aumentó la neumonía que requirió hospitalización (HR ajustado: 1,50 [IC95%: 1,29-1,75]).

Resolución del caso clínico: El tratamiento farmacológico es menos urgente para su paciente que dejar de fumar y otras medidas no farmacológicas. Usted decide proceder gradualmente para guiar la prescripción del inhalador, mediante la toma de decisiones compartida y el consentimiento informado basado en la evidencia. Como es habitual en su consulta, revisará el hábito tabáquico, la actividad física, las vacunas y la técnica de inhalación, al menos una vez al año.

Agradecimientos y uso de datos

El Ministerio de Salud de British Columbia aprobó el acceso y uso de los datos de British Columbia. En este número se utilizaron las siguientes bases de datos: PharmaNet y Client Roster. Todas las inferencias, opiniones y conclusiones extraídas en esta publicación son responsabilidad de los autores y no reflejan las opiniones ni las políticas de los administradores de datos.

Therapeutics Letter es miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), una red mundial de boletines de medicamentos independientes que tiene como objetivo promover el intercambio internacional de información de calidad sobre medicamentos y otras terapias.

Bibliografía

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